Medicina di precisione in terapia intensiva: identificazione dei biomarcatori proteomici

L'infiammazione acuta conseguente al bypass cardiopolmonare (CPB) contribuisce alla morbilità e alla mortalità; tuttavia, i meccanismi che stimolano queste risposte e i biomarcatori che predicono i pazienti a rischio rimangono non identificati. Le proteine ​​sono fattori circolanti associati alla malattia nel sangue dei pazienti che partecipano e riflettono l'infiammazione. I dati esistenti suggeriscono che i biomarcatori proteomici sono promettenti per prevedere e monitorare l’infiammazione e gli esiti avversi; tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare i biomarcatori nelle malattie cardiache pediatriche, chiarire i meccanismi alla base dell’infiammazione indotta da CPB e tradurli nella pratica clinica.

Obiettivi specifici: Il nostro obiettivo generale è integrare biomarcatori quantitativi con la medicina clinica per migliorare la cura dei pazienti con cardiopatia congenita (CHD) personalizzando il loro trattamento. I ricercatori propongono un primo passo verso un paradigma di medicina di precisione per i bambini con malattia coronarica, molti dei quali sperimentano un’infiammazione post-CPB. I ricercatori ipotizzano che la profilazione proteomica rileverà biomarcatori che identificano i pazienti a più alto rischio di risposte infiammatorie sistemiche esagerate al CPB. I ricercatori condurranno uno studio pilota di fattibilità integrando approcci imparziali alla scoperta dell'intero proteoma, per offrire una visione profonda e imparziale del panorama proteomico alla base dei processi patologici post-CPB (Fig. 1).

OBIETTIVO 1: Arruolare prospetticamente pazienti con malattia coronarica sottoposti a CPB in uno studio di profili proteomici quantitativi.

Ipotesi: è fattibile condurre uno studio osservazionale utilizzando approcci imparziali di scoperta dell'intero proteoma nei bambini nell'unità di terapia intensiva cardiaca (CICU) sottoposti a CPB. I ricercatori identificheranno 80 bambini in 3 coorti di diagnosi. Quelli sottoposti a palliazione di stadio 1 (S1P) per la sindrome del cuore sinistro ipoplastico (HLHS) o alla riparazione biventricolare (BiV) hanno entrambi un rischio elevato di risposte infiammatorie esagerate con decorsi postoperatori caratterizzati da sovraccarico di liquidi, ventilazione meccanica prolungata, febbre e perdita capillare, e quelli con trasposizione D delle grandi arterie (DTGA) dopo l'operazione di switch arterioso (ASO) hanno un rischio inferiore. Gli investigatori raccoglieranno dati demografici e clinici e otterranno campioni di sangue in quattro punti temporali: pre-CPB, immediatamente post-CPB, 12 ore post-CPB e 24 ore post-CPB. Il plasma verrà analizzato sulla piattaforma SomaScan v5.0, che misura 10.778 proteine ​​da un campione di plasma da 55 µL.

OBIETTIVO 2: Migliorare la comprensione delle risposte infiammatorie nei bambini sottoposti a CPB caratterizzando i cambiamenti proteomici. Ipotesi: le risposte proteomiche intra-paziente temporali al CPB e le loro relazioni con i risultati saranno caratterizzate dalla piattaforma SomaScan. Gli investigatori descriveranno la variabilità temporale dinamica intra-paziente nei livelli proteici da pre a post-CPB. Successivamente, i ricercatori identificheranno le proteine ​​che dimostrano la maggiore variabilità tra i pazienti in generale, attraverso i tempi e tra i pazienti, stratificati in base al risultato. Per discriminare i biomarcatori candidati dell'infiammazione postoperatoria e degli esiti avversi, i ricercatori studieranno tre endpoint clinici: tempo necessario per un'estubazione riuscita, entità del sovraccarico di liquidi nelle 72 ore post-CPB e un esito avverso binario composito. La ricerca dei biomarcatori sarà imparziale e ampia, con controllo per eventuali false scoperte. Le proteine ​​predittive saranno convalidate mediante test immunologici multiplex mirati e percorsi descritti utilizzando approcci di biologia dei sistemi.

OBIETTIVO 3: Sviluppare un classificatore di apprendimento automatico che preveda gli esiti dei pazienti sulla base di profili proteomici e variabili cliniche. Ipotesi: gli esiti avversi successivi al CPB saranno previsti da una combinazione di biomarcatori clinici e proteomici. Gli investigatori utilizzeranno approcci di classificazione dell'apprendimento automatico supervisionati per discriminare e definire la combinazione di caratteristiche cliniche proteomiche e perioperatorie (ad es. età, morfologia/chirurgia cardiaca, CPB e tempi di arresto circolatorio) che differenziano accuratamente i soggetti ad alto rischio di eventi avversi postoperatori acuti.