Precíziós orvoslás a CICU-ban: Proteomikus biomarkerek azonosítása

A kardiopulmonális bypass-t (CPB) követő akut gyulladás hozzájárul a morbiditáshoz és a mortalitáshoz; azonban az ezeket a válaszokat kiváltó mechanizmusok és a veszélyeztetett betegeket előrejelző biomarkerek továbbra is ismeretlenek. A fehérjék a betegek vérében a betegséggel összefüggő keringési faktorok, amelyek részt vesznek a gyulladásban és tükrözik azt. A meglévő adatok azt sugallják, hogy a proteomikus biomarkerek ígéretesek a gyulladás és a káros következmények előrejelzésében és nyomon követésében; mindazonáltal további kutatásokra van szükség a gyermekkori szívbetegségek biomarkereinek validálásához, a CPB által kiváltott gyulladás mögött meghúzódó mechanizmusok tisztázásához és a klinikai gyakorlatba való átültetéséhez.

Konkrét célok: Átfogó célunk a kvantitatív biomarkerek integrálása a klinikai orvostudományba, hogy a veleszületett szívbetegségben (CHD) szenvedő betegek ellátását kezelésük személyre szabásával javítsuk. A kutatók javaslatot tesznek az első lépésre a precíziós orvoslás paradigma felé a CHD-s gyermekek számára, akik közül sokan gyulladást tapasztalnak a CPB után. A kutatók azt feltételezik, hogy a proteomikus profilalkotás olyan biomarkereket fog kimutatni, amelyek azonosítják azokat a betegeket, akiknél a legmagasabb a kockázata a CPB-re adott túlzott szisztémás gyulladásos válaszoknak. A kutatók kísérleti megvalósíthatósági tanulmányt fognak végezni, amely integrálja az elfogulatlan, az egész proteomra kiterjedő felfedezési megközelítéseket, hogy mély és elfogulatlan képet nyújtson a CPB utáni patológiás folyamatok hátterében álló proteomikus tájról (1. ábra).

1. CÉL: A CPB-n átesett CHD-s betegek prospektív bevonása kvantitatív proteomikai profilok vizsgálatába.

Hipotézis: Elfogulatlan, az egész proteomra kiterjedő felfedezési megközelítéseket alkalmazó megfigyeléses vizsgálat kivitelezhető a szívintenzív osztályon (CICU) CPB-n átesett gyermekeknél. A vizsgálók 80 gyermeket azonosítanak 3 diagnózis-kohorszban. A hypoplasiás bal szív szindróma (HLHS) vagy a biventricularis (BiV) reparációja miatt 1. stádiumú palliáción (S1P) átesetteknél fokozott a túlzott gyulladásos reakciók kockázata a posztoperatív lefolyások során, amelyeket folyadéktúlterhelés, hosszan tartó gépi lélegeztetés, láz és kapilláris szivárgás jellemez. Azoknál, akiknél a nagy artériák D-transzpozíciója (DTGA) van, az artériás váltás utáni műtét (ASO) esetén alacsonyabb a kockázat. A vizsgálók demográfiai és klinikai adatokat gyűjtenek, és vérmintákat vesznek négy időpontban: a CPB előtt, közvetlenül a CPB után, 12 órával a CPB után és 24 órával a CPB után. A plazma elemzése a SomaScan v5.0 platformon történik, amely 10 778 fehérjét mér egy 55 µl-es plazmamintából.

2. CÉL: A CPB-n átesett gyermekek gyulladásos válaszainak jobb megértése a proteomikai változások jellemzésével. Hipotézis: A CPB-re adott időbeli, betegen belüli proteomikus válaszokat és ezek kapcsolatát az eredményekkel a SomaScan platform fogja jellemezni. A kutatók leírják a fehérjeszintek dinamikus intra-beteg időbeli variabilitását a CPB előtt és után. Ezután a kutatók azonosítani fogják azokat a fehérjéket, amelyek a legnagyobb eltérést mutatják a betegek között összességében, az egyes időpontokban és a betegek között, eredmény szerint rétegezve. A posztoperatív gyulladás és a káros kimenetelek jelölt biomarkereinek megkülönböztetésére a kutatók három klinikai végpontot vizsgálnak meg: a sikeres extubációig eltelt időt, a folyadéktúlterhelés mértékét a CPB után 72 órában, és egy összetett bináris nemkívánatos kimenetelt. A biomarkerek keresése elfogulatlan és széles körű lesz, a hamis felfedezések ellenőrzésével. A prediktív fehérjéket célzott multiplex immunoassay és rendszerbiológiai megközelítések segítségével leírt útvonalak validálják.

3. CÉL: Olyan gépi tanulási osztályozó kifejlesztése, amely proteomikus profilok és klinikai változók alapján előrejelzi a betegek kimenetelét. Hipotézis: A CPB-t követő kedvezőtlen kimeneteleket klinikai és proteomikus biomarkerek kombinációja jelzi előre. A kutatók felügyelt gépi tanulási osztályozó megközelítéseket alkalmaznak a proteomikus és perioperatív klinikai jellemzők (pl. életkor, szívmorfológia/sebészet, CPB és keringési leállási idők), amelyek pontosan megkülönböztetik az akut posztoperatív nemkívánatos események magas kockázatának kitett személyeket.