Medicina de Precisão na UTIC: Identificando Biomarcadores Proteômicos

A inflamação aguda após circulação extracorpórea (CEC) contribui para morbidade e mortalidade; no entanto, os mecanismos que provocam essas respostas e os biomarcadores que predizem pacientes em risco permanecem não identificados. As proteínas são fatores circulantes associados a doenças no sangue dos pacientes que participam e refletem a inflamação. Os dados existentes sugerem que os biomarcadores proteómicos são promissores para prever e monitorizar a inflamação e resultados adversos; no entanto, mais pesquisas são necessárias para validar biomarcadores em doenças cardíacas pediátricas, elucidar os mecanismos subjacentes da inflamação induzida pela CEC e traduzi-los para a prática clínica.

Objetivos específicos: Nosso objetivo geral é integrar biomarcadores quantitativos à medicina clínica para melhorar o atendimento de pacientes com doença cardíaca congênita (DCC), personalizando seu tratamento. Os investigadores propõem um primeiro passo em direção a um paradigma de medicina de precisão para crianças com doença coronariana, muitas das quais apresentam inflamação pós-CEC. Os investigadores levantam a hipótese de que o perfil proteômico detectará biomarcadores que identificam pacientes com maior risco de respostas inflamatórias sistêmicas exageradas à CEC. Os investigadores conduzirão um estudo piloto de viabilidade integrando abordagens imparciais de descoberta em todo o proteoma, para oferecer uma visão profunda e imparcial da paisagem proteômica subjacente aos processos patológicos pós-CEC (Fig. 1).

OBJETIVO 1: Inscrever prospectivamente pacientes com doença coronariana submetidos à CEC em um estudo de perfis proteômicos quantitativos.

Hipótese: É viável realizar um estudo observacional utilizando abordagens imparciais de descoberta de todo o proteoma em crianças na unidade de terapia intensiva cardíaca (UTI) submetidas à CEC. Os investigadores identificarão 80 crianças em 3 coortes de diagnóstico. Aqueles submetidos à paliação estágio 1 (S1P) para síndrome do coração esquerdo hipoplásico (SHCE) ou reparo biventricular (BiV) apresentam risco elevado de respostas inflamatórias exageradas com cursos pós-operatórios caracterizados por sobrecarga de fluidos, ventilação mecânica prolongada, febres e vazamento capilar, e aqueles com transposição D das grandes artérias (DTGA) após a operação de troca arterial (ASO) apresentam menor risco. Os investigadores coletarão dados demográficos e clínicos e obterão amostras de sangue em quatro momentos: pré-CEC, imediatamente pós-CEC, 12 horas pós-CEC e 24 horas pós-CEC. O plasma será analisado na plataforma SomaScan v5.0, que mede 10.778 proteínas de uma amostra de plasma de 55 µL.

OBJETIVO 2: Melhorar a compreensão das respostas inflamatórias em crianças submetidas à CEC, caracterizando alterações proteômicas. Hipótese: As respostas proteômicas temporais intrapacientes à CEC e suas relações com os resultados serão caracterizadas pela plataforma SomaScan. Os investigadores descreverão a variabilidade temporal dinâmica intra-paciente nos níveis de proteína do pré ao pós-CEC. Em seguida, os investigadores identificarão proteínas que demonstram a maior variabilidade entre os pacientes em geral, ao longo dos momentos e entre os pacientes, estratificados por resultado. Para discriminar candidatos a biomarcadores de inflamação pós-operatória e resultados adversos, os investigadores estudarão três desfechos clínicos: tempo para extubação bem-sucedida, extensão da sobrecarga de fluidos nas 72 horas pós-CEC e um resultado adverso binário composto. A busca de biomarcadores será imparcial e ampla, com controle para falsas descobertas. As proteínas preditivas serão validadas por imunoensaio multiplex direcionado e vias descritas usando abordagens de biologia de sistemas.

OBJETIVO 3: Desenvolver um classificador de aprendizado de máquina que preveja resultados de pacientes com base em perfis proteômicos e variáveis ​​clínicas. Hipótese: Os resultados adversos após a CEC serão previstos por uma combinação de biomarcadores clínicos e proteômicos. Os investigadores usarão abordagens de classificador de aprendizado de máquina supervisionado para discriminar e definir a combinação de características clínicas proteômicas e perioperatórias (por exemplo, idade, morfologia/cirurgia cardíaca, CEC e tempos de parada circulatória) que diferenciam com precisão os indivíduos com alto risco de eventos adversos pós-operatórios agudos.