Точная медицина в CICU: идентификация протеомных биомаркеров

Острое воспаление после искусственного кровообращения (CPB) способствует заболеваемости и смертности; однако механизмы, вызывающие эти реакции, и биомаркеры, предсказывающие пациентов из группы риска, остаются неидентифицированными. Белки представляют собой связанные с заболеванием факторы циркуляции в крови пациентов, которые одновременно участвуют в воспалении и отражают его. Существующие данные позволяют предположить, что протеомные биомаркеры перспективны для прогнозирования и мониторинга воспаления и неблагоприятных исходов; однако необходимы дальнейшие исследования для проверки биомаркеров при сердечных заболеваниях у детей, выяснения основных механизмов воспаления, вызванного CPB, и внедрения их в клиническую практику.

Конкретные цели: Наша главная цель — интегрировать количественные биомаркеры в клиническую медицину для улучшения ухода за пациентами с врожденными пороками сердца (ВПС) путем персонализации их лечения. Исследователи предлагают первый шаг к парадигме точной медицины для детей с ИБС, у многих из которых наблюдается воспаление после ИК. Исследователи предполагают, что протеомное профилирование позволит обнаружить биомаркеры, которые идентифицируют пациентов с самым высоким риском преувеличенных системных воспалительных реакций на CPB. Исследователи проведут пилотное технико-экономическое обоснование, объединяющее объективные подходы к открытию всего протеома, чтобы предложить глубокий и объективный взгляд на протеомный ландшафт, лежащий в основе патологических процессов после CPB (рис. 1).

ЦЕЛЬ 1: Проспективно включить пациентов с ИБС, перенесших ИК, в исследование количественных протеомных профилей.

Гипотеза: Проведение обсервационного исследования с использованием объективных подходов к обнаружению всего протеома у детей в отделении интенсивной терапии сердца (CICU), перенесших CPB, осуществимо. Исследователи определят 80 детей в 3 диагностические когорты. Те, кто проходит паллиативную терапию 1-го этапа (S1P) по поводу синдрома гипоплазии левых отделов сердца (HLHS) или восстановления бивентрикулярной системы (BiV), имеют повышенный риск преувеличенных воспалительных реакций с послеоперационным течением, характеризующимся перегрузкой жидкостью, длительной искусственной вентиляцией легких, лихорадкой и капиллярной утечкой, и люди с D-транспозицией магистральных артерий (DTGA) после операции по переключению артерий (ASO) имеют меньший риск. Исследователи соберут демографические и клинические данные и возьмут образцы крови в четырех временных точках: до ИК, сразу после ИК, через 12 часов после ИК и через 24 часа после ИК. Плазма будет анализироваться на платформе SomaScan v5.0, которая измеряет 10 778 белков в образце плазмы объемом 55 мкл.

ЦЕЛЬ 2: Улучшить понимание воспалительных реакций у детей, перенесших ИК, путем характеристики протеомных изменений. Гипотеза: Временные протеомные реакции внутри пациента на CPB и их взаимосвязь с исходами будут характеризоваться платформой SomaScan. Исследователи опишут динамическую временную изменчивость уровней белка внутри пациента от до и после ИК. Затем исследователи определят белки, которые демонстрируют наибольшую вариабельность между пациентами в целом, в разные моменты времени, а также между пациентами, стратифицированными по результатам. Чтобы различить кандидатные биомаркеры послеоперационного воспаления и неблагоприятных исходов, исследователи будут изучать три клинических конечных точки: время до успешной экстубации, степень перегрузки жидкостью в течение 72 часов после ИК и комбинированный бинарный неблагоприятный исход. Поиск биомаркеров будет беспристрастным и широким, с контролем ложных открытий. Прогнозирующие белки будут проверены с помощью целевого мультиплексного иммуноанализа и путей, описанных с использованием подходов системной биологии.

ЦЕЛЬ 3: Разработать классификатор машинного обучения, прогнозирующий результаты лечения пациентов на основе протеомных профилей и клинических переменных. Гипотеза: Неблагоприятные исходы после ИК можно прогнозировать с помощью комбинации клинических и протеомных биомаркеров. Исследователи будут использовать подходы классификатора контролируемого машинного обучения, чтобы различать и определять комбинацию протеомных и периоперационных клинических особенностей (например, возраст, морфология сердца/хирургическое вмешательство, искусственное кровообращение и время остановки кровообращения), которые точно дифференцируют людей с высоким риском острых послеоперационных нежелательных явлений.