Präzisionsmedizin auf der Intensivstation: Identifizierung proteomischer Biomarker

Akute Entzündungen nach einem kardiopulmonalen Bypass (CPB) tragen zur Morbidität und Mortalität bei; Die Mechanismen, die diese Reaktionen hervorrufen, und Biomarker, die Risikopatienten vorhersagen, sind jedoch weiterhin unbekannt. Proteine ​​sind krankheitsassoziierte zirkulierende Faktoren im Blut von Patienten, die an Entzündungen beteiligt sind und diese widerspiegeln. Vorhandene Daten deuten darauf hin, dass proteomische Biomarker vielversprechend für die Vorhersage und Überwachung von Entzündungen und unerwünschten Folgen sind. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um Biomarker bei Herzerkrankungen bei Kindern zu validieren, die zugrunde liegenden Mechanismen CPB-induzierter Entzündungen aufzuklären und sie in die klinische Praxis umzusetzen.

Spezifische Ziele: Unser übergeordnetes Ziel ist die Integration quantitativer Biomarker in die klinische Medizin, um die Versorgung von Patienten mit angeborenen Herzfehlern (KHK) durch eine Personalisierung ihrer Behandlung zu verbessern. Die Forscher schlagen einen ersten Schritt in Richtung eines Präzisionsmedizin-Paradigmas für Kinder mit KHK vor, von denen viele nach CPB eine Entzündung erleben. Die Forscher gehen davon aus, dass die proteomische Profilierung Biomarker erkennen wird, die Patienten mit dem höchsten Risiko für übertriebene systemische Entzündungsreaktionen auf CPB identifizieren. Die Forscher werden eine Pilot-Machbarkeitsstudie durchführen, die unvoreingenommene proteomweite Entdeckungsansätze integriert, um einen tiefen und unvoreingenommenen Blick auf die proteomische Landschaft zu bieten, die pathologischen Prozessen nach CPB zugrunde liegt (Abb. 1).

ZIEL 1: Prospektive Einbeziehung von Patienten mit KHK, die sich einer CPB unterziehen, in eine Studie zu quantitativen Proteomprofilen.

Hypothese: Die Durchführung einer Beobachtungsstudie unter Verwendung unvoreingenommener proteomweiter Entdeckungsansätze bei Kindern auf der Herz-Intensivstation (CICU), die sich einer CPB unterziehen, ist machbar. Die Ermittler werden 80 Kinder in 3 Diagnosekohorten identifizieren. Diejenigen, die sich einer Palliation im Stadium 1 (S1P) wegen eines hypoplastischen Linksherzsyndroms (HLHS) oder einer biventrikulären (BiV) Reparatur unterziehen, haben beide ein erhöhtes Risiko für übertriebene Entzündungsreaktionen mit postoperativen Verläufen, die durch Flüssigkeitsüberladung, längere mechanische Beatmung, Fieber und Kapillarleckage gekennzeichnet sind Patienten mit D-Transposition der großen Arterien (DTGA) nach einer arteriellen Switch-Operation (ASO) haben ein geringeres Risiko. Die Forscher sammeln demografische und klinische Daten und entnehmen Blutproben zu vier Zeitpunkten: vor der CPB, unmittelbar nach der CPB, 12 Stunden nach der CPB und 24 Stunden nach der CPB. Das Plasma wird auf der SomaScan v5.0-Plattform analysiert, die 10.778 Proteine ​​aus einer 55-µL-Plasmaprobe misst.

ZIEL 2: Verbesserung des Verständnisses der Entzündungsreaktionen bei Kindern, die sich einer CPB unterziehen, durch Charakterisierung proteomischer Veränderungen. Hypothese: Zeitliche proteomische Reaktionen innerhalb des Patienten auf CPB und ihre Beziehungen zu den Ergebnissen werden durch die SomaScan-Plattform charakterisiert. Die Forscher werden die dynamische zeitliche Variabilität der Proteinspiegel innerhalb des Patienten von vor bis nach CPB beschreiben. Als nächstes werden die Forscher Proteine ​​identifizieren, die die größte Variabilität zwischen Patienten insgesamt, über Zeitpunkte hinweg und zwischen Patienten, stratifiziert nach Ergebnis, aufweisen. Um mögliche Biomarker für postoperative Entzündungen und unerwünschte Ergebnisse zu unterscheiden, werden die Forscher drei klinische Endpunkte untersuchen: Zeit bis zur erfolgreichen Extubation, Ausmaß der Flüssigkeitsüberladung in den 72 Stunden nach der CPB und ein zusammengesetztes binäres unerwünschtes Ergebnis. Die Biomarker-Suche wird unvoreingenommen und umfassend sein, mit Kontrolle für Fehlentdeckungen. Prädiktive Proteine ​​werden durch gezielte Multiplex-Immunoassays validiert und Signalwege mithilfe systembiologischer Ansätze beschrieben.

ZIEL 3: Entwicklung eines Klassifikators für maschinelles Lernen, der Patientenergebnisse basierend auf proteomischen Profilen und klinischen Variablen vorhersagt. Hypothese: Unerwünschte Ergebnisse nach CPB werden durch eine Kombination aus klinischen und proteomischen Biomarkern vorhergesagt. Die Forscher werden überwachte Klassifikatoransätze für maschinelles Lernen verwenden, um die Kombination von proteomischen und perioperativen klinischen Merkmalen (z. B. Alter, Herzmorphologie/-chirurgie, CPB und Kreislaufstillstandszeiten), die genau zwischen Personen mit hohem Risiko für akute postoperative unerwünschte Ereignisse unterscheiden.