Presisjonsmedisin i CICU: Identifisering av proteomiske biomarkører

Akutt betennelse etter kardiopulmonal bypass (CPB) bidrar til sykelighet og dødelighet; Imidlertid forblir mekanismer som fremkaller disse responsene og biomarkører som forutsier risikopasienter uidentifisert. Proteiner er sykdomsassosierte sirkulasjonsfaktorer i pasientens blod som både deltar i og reflekterer betennelse. Eksisterende data tyder på at proteomiske biomarkører holder løfte for å forutsi og overvåke betennelse og uønskede utfall; Det er imidlertid behov for ytterligere forskning for å validere biomarkører i hjertesykdom hos barn, belyse underliggende mekanismer for CPB-indusert betennelse og oversette dem til klinisk praksis.

Spesifikke mål: Vårt overordnede mål er å integrere kvantitative biomarkører med klinisk medisin for å forbedre omsorgen for pasienter med medfødt hjertesykdom (CHD) ved å tilpasse behandlingen deres. Etterforskerne foreslår et første skritt mot et presisjonsmedisinsk paradigme for barn med CHD, hvorav mange opplever betennelse etter CPB. Etterforskerne antar at proteomisk profilering vil oppdage biomarkører som identifiserer pasienter med høyest risiko for overdrevne systemiske inflammatoriske responser på CPB. Etterforskerne vil gjennomføre en pilotgjennomførbarhetsstudie som integrerer objektive proteomomfattende oppdagelsestilnærminger, for å gi et dypt og objektivt syn på det proteomiske landskapet som ligger til grunn for patologiske prosesser post-CPB (fig. 1).

MÅL 1: Å prospektivt melde inn pasienter med CHD som gjennomgår CPB i en studie av kvantitative proteomiske profiler.

Hypotese: Det er mulig å gjennomføre en observasjonsstudie som bruker objektive proteomomfattende oppdagelsestilnærminger hos barn på hjerteintensivavdelingen (CICU) som gjennomgår CPB. Etterforskerne skal identifisere 80 barn i 3 diagnosekohorter. De som gjennomgår stadium 1 palliasjon (S1P) for hypoplastisk venstre hjertesyndrom (HLHS), eller biventrikulær (BiV) reparasjon har begge forhøyet risiko for overdrevne inflammatoriske responser med postoperative forløp preget av væskeoverbelastning, langvarig mekanisk ventilasjon, feber og kapillærlekkasje, og de med D-transponering av de store arteriene (DTGA) post arterial switch operation (ASO) har lavere risiko. Etterforskerne vil samle inn demografiske og kliniske data og innhente blodprøver på fire tidspunkter: før-CPB, umiddelbart etter-CPB, 12 timer etter-CPB og 24 timer etter-CPB. Plasma vil bli analysert på SomaScan v5.0-plattformen, som måler 10 778 proteiner fra en 55 µL plasmaprøve.

MÅL 2: Å forbedre forståelsen av inflammatoriske responser hos barn som gjennomgår CPB ved å karakterisere proteomiske endringer. Hypotese: Temporale proteomiske responser innen pasienten på CPB og deres forhold til utfall vil bli preget av SomaScan-plattformen. Etterforskerne vil beskrive dynamisk intra-pasient tidsvariasjon i proteinnivåer fra pre- til post-CPB. Deretter vil etterforskerne identifisere proteiner som viser størst variasjon mellom pasienter totalt sett, på tvers av tidspunkter og mellom pasienter, stratifisert etter utfall. For å diskriminere kandidatbiomarkører for postoperativ betennelse og uønskede utfall, vil etterforskerne studere tre kliniske endepunkter: tid til vellykket ekstubering, omfanget av væskeoverbelastning i 72 timer etter CPB, og et sammensatt binært uønsket utfall. Biomarkørsøket vil være objektivt og bredt, med kontroll for falsk oppdagelse. Prediktive proteiner vil bli validert ved målrettet multipleks immunoassay og veier beskrevet ved bruk av systembiologiske tilnærminger.

MÅL 3: Å utvikle en maskinlæringsklassifisering som forutsier pasientutfall basert på proteomiske profiler og kliniske variabler. Hypotese: Uønskede utfall etter CPB vil bli forutsagt av en kombinasjon av kliniske og proteomiske biomarkører. Etterforskerne vil bruke veiledet maskinlæringsklassifiseringstilnærminger for å diskriminere og definere kombinasjonen av proteomiske og perioperative kliniske funksjoner (f. alder, hjertemorfologi/kirurgi, CPB og sirkulasjonsstans) som nøyaktig skiller individer med høy risiko for akutte postoperative bivirkninger.