Præcisionsmedicin i CICU: Identifikation af proteomiske biomarkører

Akut inflammation efter kardiopulmonal bypass (CPB) bidrager til morbiditet og dødelighed; mekanismer, der fremkalder disse reaktioner og biomarkører, der forudsiger risikopatienter, forbliver dog uidentificerede. Proteiner er sygdomsrelaterede cirkulerende faktorer i patienters blod, som både deltager i og afspejler inflammation. Eksisterende data tyder på, at proteomiske biomarkører lover at forudsige og overvåge inflammation og uønskede resultater; der er imidlertid behov for yderligere forskning for at validere biomarkører i pædiatrisk hjertesygdom, belyse underliggende mekanismer for CPB-induceret inflammation og oversætte dem til klinisk praksis.

Specifikke mål: Vores overordnede mål er at integrere kvantitative biomarkører med klinisk medicin for at forbedre behandlingen af ​​patienter med medfødt hjertesygdom (CHD) ved at tilpasse deres behandling. Efterforskerne foreslår et første skridt mod et præcisionsmedicinsk paradigme for børn med CHD, hvoraf mange oplever inflammation efter CPB. Forskerne antager, at proteomisk profilering vil opdage biomarkører, der identificerer patienter med størst risiko for overdrevne systemiske inflammatoriske reaktioner på CPB. Forskerne vil gennemføre et pilotforsøg, der integrerer objektive proteomdækkende opdagelsestilgange, for at tilbyde et dybt og objektivt billede af det proteomiske landskab, der ligger til grund for patologiske processer post-CPB (fig. 1).

MÅL 1: Prospektivt at indskrive patienter med CHD, der gennemgår CPB, i en undersøgelse af kvantitative proteomiske profiler.

Hypotese: Det er muligt at udføre et observationsstudie, der anvender objektive proteomomfattende opdagelsesmetoder hos børn på hjerteintensiv afdeling (CICU), der gennemgår CPB. Efterforskerne vil identificere 80 børn i 3 diagnosekohorter. De, der gennemgår trin 1 palliation (S1P) for hypoplastisk venstre hjertesyndrom (HLHS) eller biventrikulær (BiV) reparation har begge forhøjet risiko for overdrevne inflammatoriske reaktioner med postoperative forløb karakteriseret ved væskeoverbelastning, forlænget mekanisk ventilation, feber og kapillærlækage, og dem med D-transposition af de store arterier (DTGA) post arterial switch operation (ASO) har lavere risiko. Efterforskerne vil indsamle demografiske og kliniske data og indhente blodprøver på fire tidspunkter: før-CPB, umiddelbart efter-CPB, 12 timer efter-CPB og 24 timer efter-CPB. Plasma vil blive analyseret på SomaScan v5.0 platformen, som måler 10.778 proteiner fra en 55 µL plasmaprøve.

MÅL 2: At øge forståelsen af ​​inflammatoriske reaktioner hos børn, der gennemgår CPB ved at karakterisere proteomiske ændringer. Hypotese: Temporale intra-patient-proteomiske reaktioner på CPB og deres relationer med resultater vil blive karakteriseret af SomaScan-platformen. Efterforskerne vil beskrive dynamisk intra-patient tidsvariation i proteinniveauer fra præ- til post-CPB. Dernæst vil efterforskerne identificere proteiner, der viser den største variabilitet mellem patienter generelt, på tværs af tidspunkter og mellem patienter, stratificeret efter udfald. For at skelne mellem kandidat-biomarkører for postoperativ inflammation og uønskede resultater, vil efterforskerne studere tre kliniske endepunkter: tid til vellykket ekstubering, omfanget af væskeoverbelastning i de 72 timer efter CPB og et sammensat binært negativt resultat. Biomarkørsøgningen vil være upartisk og bred, med kontrol for falsk opdagelse. Prædiktive proteiner vil blive valideret ved målrettet multipleks immunoassay og veje beskrevet ved hjælp af systembiologiske tilgange.

MÅL 3: At udvikle en maskinlæringsklassifikator, der forudsiger patientresultater baseret på proteomiske profiler og kliniske variabler. Hypotese: Uønskede resultater efter CPB vil blive forudsagt af en kombination af kliniske og proteomiske biomarkører. Efterforskerne vil bruge overvågede maskinlæringsklassificeringsmetoder til at skelne og definere kombinationen af ​​proteomiske og perioperative kliniske funktioner (f.eks. alder, hjertemorfologi/kirurgi, CPB og cirkulationsstoptider), der præcist differentierer personer med høj risiko for akutte postoperative bivirkninger.