Precisiegeneeskunde in de CICU: identificatie van proteomische biomarkers

Acute ontstekingen na een cardiopulmonale bypass (CPB) dragen bij aan de morbiditeit en mortaliteit; De mechanismen die deze reacties uitlokken en de biomarkers die risicopatiënten voorspellen, blijven echter ongeïdentificeerd. Eiwitten zijn ziektegerelateerde circulerende factoren in het bloed van patiënten die zowel bijdragen aan ontstekingen als deze weerspiegelen. Bestaande gegevens suggereren dat proteomische biomarkers veelbelovend zijn voor het voorspellen en monitoren van ontstekingen en nadelige gevolgen; verder onderzoek is echter nodig om biomarkers bij hartziekten bij kinderen te valideren, de onderliggende mechanismen van CPB-geïnduceerde ontstekingen op te helderen en deze naar de klinische praktijk te vertalen.

Specifieke doelstellingen: Ons overkoepelende doel is om kwantitatieve biomarkers te integreren met de klinische geneeskunde om de zorg voor patiënten met aangeboren hartziekten (CHD) te verbeteren door hun behandeling te personaliseren. De onderzoekers stellen een eerste stap voor op weg naar een paradigma voor precisiegeneeskunde voor kinderen met CHD, van wie velen na CPB ontstekingen ervaren. De onderzoekers veronderstellen dat proteomische profilering biomarkers zal detecteren die patiënten identificeren die het grootste risico lopen op overdreven systemische ontstekingsreacties op CPB. De onderzoekers zullen een pilot-haalbaarheidsstudie uitvoeren waarin onbevooroordeelde proteoom-brede ontdekkingsbenaderingen worden geïntegreerd, om een ​​diep en onbevooroordeeld beeld te bieden van het proteomische landschap dat ten grondslag ligt aan pathologische processen na CPB (Fig. 1).

DOEL 1: Patiënten met CHD die CPB ondergaan prospectief inschrijven in een onderzoek naar kwantitatieve proteomische profielen.

Hypothese: Het is haalbaar om een ​​observationeel onderzoek uit te voeren waarbij gebruik wordt gemaakt van onbevooroordeelde proteoom-brede ontdekkingsbenaderingen bij kinderen op de cardiale intensive care-afdeling (CICU) die CPB ondergaan. De onderzoekers zullen 80 kinderen identificeren in 3 diagnosecohorten. Degenen die fase 1-palliatie (S1P) ondergaan voor hypoplastisch linkerhartsyndroom (HLHS) of biventriculair (BiV) herstel hebben beide een verhoogd risico op overdreven ontstekingsreacties met postoperatieve beloop gekenmerkt door vochtoverbelasting, langdurige mechanische ventilatie, koorts en capillaire lekkage, en degenen met D-transpositie van de grote slagaders (DTGA) na een arteriële switchoperatie (ASO) hebben een lager risico. De onderzoekers zullen demografische en klinische gegevens verzamelen en bloedmonsters verkrijgen op vier tijdstippen: vóór CPB, onmiddellijk na CPB, 12 uur na CPB en 24 uur na CPB. Plasma zal worden geanalyseerd op het SomaScan v5.0-platform, dat 10.778 eiwitten meet uit een plasmamonster van 55 µL.

DOEL 2: Het begrip vergroten van ontstekingsreacties bij kinderen die CPB ondergaan door proteomische veranderingen te karakteriseren. Hypothese: Temporele intra-patiënt proteomische reacties op CPB en hun relaties met uitkomsten zullen worden gekarakteriseerd door het SomaScan-platform. De onderzoekers zullen de dynamische temporele variabiliteit tussen patiënten in eiwitniveaus van pre- tot post-CPB beschrijven. Vervolgens zullen de onderzoekers eiwitten identificeren die de grootste variabiliteit vertonen tussen patiënten in het algemeen, over tijdspunten heen, en tussen patiënten, gestratificeerd naar resultaat. Om kandidaat-biomarkers voor postoperatieve ontstekingen en nadelige uitkomsten te onderscheiden, zullen de onderzoekers drie klinische eindpunten bestuderen: de tijd tot succesvolle extubatie, de mate van vochtoverbelasting in de 72 uur na CPB, en een samengestelde binaire nadelige uitkomst. Het zoeken naar biomarkers zal onbevooroordeeld en breed zijn, met controle op valse ontdekkingen. Voorspellende eiwitten zullen worden gevalideerd door middel van gerichte multiplex-immunoassays en routes die worden beschreven met behulp van systeembiologische benaderingen.

DOEL 3: Het ontwikkelen van een machine learning-classificator die de uitkomsten van patiënten voorspelt op basis van proteomische profielen en klinische variabelen. Hypothese: Ongunstige uitkomsten na CPB zullen worden voorspeld door een combinatie van klinische en proteomische biomarkers. De onderzoekers zullen gebruik maken van gecontroleerde machine learning-classificatiebenaderingen om de combinatie van proteomische en peri-operatieve klinische kenmerken (bijv. leeftijd, hartmorfologie/chirurgie, CPB en circulatiestilstandtijden) die nauwkeurig onderscheid maken tussen personen met een hoog risico op acute postoperatieve bijwerkingen.