Medycyna precyzyjna w CICU: identyfikacja biomarkerów proteomicznych

Ostry stan zapalny po bajpasie krążeniowo-oddechowym (CPB) przyczynia się do zachorowalności i śmiertelności; jednakże mechanizmy wywołujące te odpowiedzi i biomarkery umożliwiające przewidywanie pacjentów z grupy ryzyka pozostają niezidentyfikowane. Białka to związane z chorobą czynniki krążące we krwi pacjentów, które zarówno uczestniczą w zapaleniu, jak i są jego odbiciem. Istniejące dane sugerują, że biomarkery proteomiczne są obiecujące w przewidywaniu i monitorowaniu stanu zapalnego oraz jego niepożądanych skutków; jednak potrzebne są dalsze badania, aby zweryfikować biomarkery w chorobach serca u dzieci, wyjaśnić mechanizmy leżące u podstaw zapalenia wywołanego CPB i przełożyć je na praktykę kliniczną.

Cele szczegółowe: Naszym nadrzędnym celem jest zintegrowanie ilościowych biomarkerów z medycyną kliniczną w celu poprawy opieki nad pacjentami z wrodzoną wadą serca (CHD) poprzez personalizację ich leczenia. Badacze proponują pierwszy krok w kierunku paradygmatu medycyny precyzyjnej dla dzieci z CHD, z których wiele doświadcza stanu zapalnego po CPB. Badacze stawiają hipotezę, że profilowanie proteomiczne wykryje biomarkery identyfikujące pacjentów o najwyższym ryzyku wystąpienia nadmiernych ogólnoustrojowych odpowiedzi zapalnych na CPB. Badacze przeprowadzą pilotażowe studium wykonalności integrujące bezstronne podejścia do odkrywania całego proteomu, aby zapewnić głęboki i obiektywny obraz krajobrazu proteomicznego leżącego u podstaw procesów patologicznych po CPB (ryc. 1).

CEL 1: Prospektywne włączenie pacjentów z CHD poddawanych CPB do badania ilościowych profili proteomicznych.

Hipoteza: Wykonanie badania obserwacyjnego z wykorzystaniem bezstronnego podejścia do odkrywania całego proteomu u dzieci przebywających na oddziale intensywnej terapii kardiologicznej (CICU) poddawanych CPB jest wykonalne. Badacze zidentyfikują 80 dzieci w 3 kohortach diagnostycznych. U pacjentów poddawanych leczeniu paliacyjnemu pierwszego stopnia (S1P) z powodu zespołu hipoplastycznego lewego serca (HLHS) lub operacji dwukomorowej (BiV) ryzyko wystąpienia nadmiernych reakcji zapalnych z przebiegiem pooperacyjnym charakteryzuje się przeciążeniem płynami, przedłużoną wentylacją mechaniczną, gorączką i przeciekiem włośniczkowym, oraz osoby z transpozycją D wielkich tętnic (DTGA) po operacji zmiany tętnic (ASO) są obciążone niższym ryzykiem. Badacze będą zbierać dane demograficzne i kliniczne oraz pobierać próbki krwi w czterech punktach czasowych: przed CPB, bezpośrednio po CPB, 12 godzin po CPB i 24 godziny po CPB. Osocze będzie analizowane na platformie SomaScan v5.0, która mierzy 10 778 białek z 55 µl próbki osocza.

CEL 2: Lepsze zrozumienie reakcji zapalnych u dzieci poddawanych CPB poprzez scharakteryzowanie zmian proteomicznych. Hipoteza: Czasowe, wewnątrzpacjenckie reakcje proteomiczne na CPB i ich związek z wynikami zostaną scharakteryzowane za pomocą platformy SomaScan. Badacze opiszą dynamiczną zmienność czasową wewnątrz pacjenta w poziomach białek od okresu przed CPB do po CPB. Następnie badacze zidentyfikują białka, które wykazują największą zmienność między pacjentami ogółem, w punktach czasowych oraz między pacjentami, stratyfikowanymi według wyniku. Aby rozróżnić potencjalne biomarkery pooperacyjnego zapalenia i działań niepożądanych, badacze przeanalizują trzy kliniczne punkty końcowe: czas do skutecznej ekstubacji, stopień przeciążenia płynami w ciągu 72 godzin po CPB oraz złożony binarny niekorzystny wynik. Wyszukiwanie biomarkerów będzie bezstronne i szerokie, z kontrolą pod kątem fałszywych odkryć. Białka predykcyjne zostaną zweryfikowane za pomocą ukierunkowanego multipleksowego testu immunologicznego i szlaków opisanych przy użyciu podejść z zakresu biologii systemowej.

CEL 3: Opracowanie klasyfikatora uczenia maszynowego przewidującego wyniki leczenia pacjentów w oparciu o profile proteomiczne i zmienne kliniczne. Hipoteza: Niekorzystne skutki po CPB można przewidzieć na podstawie kombinacji biomarkerów klinicznych i proteomicznych. Badacze wykorzystają podejścia klasyfikatorów nadzorowanego uczenia maszynowego do rozróżnienia i zdefiniowania kombinacji proteomicznych i okołooperacyjnych cech klinicznych (np. wiek, morfologia/operacja serca, CPB i czas zatrzymania krążenia), które dokładnie różnicują osoby z wysokim ryzykiem ostrych pooperacyjnych zdarzeń niepożądanych.