Precisionsmedicin i CICU: Identifiering av proteomiska biomarkörer

Akut inflammation efter kardiopulmonell bypass (CPB) bidrar till sjuklighet och mortalitet; mekanismer som framkallar dessa svar och biomarkörer som förutsäger riskpatienter förblir dock oidentifierade. Proteiner är sjukdomsrelaterade cirkulerande faktorer i patienternas blod som både deltar i och återspeglar inflammation. Befintliga data tyder på att proteomiska biomarkörer lovar att förutsäga och övervaka inflammation och negativa utfall; Det behövs dock ytterligare forskning för att validera biomarkörer vid hjärtsjukdom hos barn, belysa underliggande mekanismer för CPB-inducerad inflammation och översätta dem till klinisk praxis.

Specifika mål: Vårt övergripande mål är att integrera kvantitativa biomarkörer med klinisk medicin för att förbättra vården av patienter med medfödd hjärtsjukdom (CHD) genom att skräddarsy deras behandling. Utredarna föreslår ett första steg mot ett precisionsmedicinparadigm för barn med CHD, av vilka många upplever inflammation efter CPB. Utredarna antar att proteomisk profilering kommer att upptäcka biomarkörer som identifierar patienter med högsta risk för överdrivna systemiska inflammatoriska svar på CPB. Utredarna kommer att genomföra en pilotstudie som integrerar opartiska proteomomfattande upptäcktsmetoder, för att erbjuda en djup och opartisk bild av det proteomiska landskapet som ligger bakom patologiska processer efter CPB (Fig. 1).

MÅL 1: Att prospektivt registrera patienter med CHD som genomgår CPB i en studie av kvantitativa proteomiska profiler.

Hypotes: Det är möjligt att genomföra en observationsstudie som använder opartiska proteomomfattande upptäcktsmetoder hos barn på hjärtintensivavdelningen (CICU) som genomgår CPB. Utredarna kommer att identifiera 80 barn i 3 diagnoskohorter. De som genomgår steg 1 palliation (S1P) för hypoplastiskt vänster hjärtsyndrom (HLHS) eller biventrikulär (BiV) reparation har båda förhöjd risk för överdrivna inflammatoriska svar med postoperativa förlopp som kännetecknas av vätskeöverbelastning, förlängd mekanisk ventilation, feber och kapillärläckage, och de med D-transposition av de stora artärerna (DTGA) post arterial switch operation (ASO) har lägre risk. Utredarna kommer att samla in demografiska och kliniska data och ta blodprover vid fyra tidpunkter: före CPB, omedelbart efter CPB, 12 timmar efter CPB och 24 timmar efter CPB. Plasma kommer att analyseras på SomaScan v5.0-plattformen, som mäter 10 778 proteiner från ett 55 µL plasmaprov.

MÅL 2: Att öka förståelsen för inflammatoriska svar hos barn som genomgår CPB genom att karakterisera proteomiska förändringar. Hypotes: Temporala intrapatients proteomiska svar på CPB och deras relationer med utfall kommer att karakteriseras av SomaScan-plattformen. Utredarna kommer att beskriva dynamisk tidsvariation inom patienten i proteinnivåer från pre- till post-CPB. Därefter kommer utredarna att identifiera proteiner som visar den största variationen mellan patienter totalt, över tidpunkter och mellan patienter, stratifierade efter resultat. För att särskilja kandidatbiomarkörer för postoperativ inflammation och negativa utfall kommer utredarna att studera tre kliniska effektmått: tid till framgångsrik extubering, omfattningen av vätskeöverbelastning under 72 timmar efter CPB och ett sammansatt binärt negativt resultat. Biomarkörsökningen kommer att vara opartisk och bred, med kontroll för falsk upptäckt. Prediktiva proteiner kommer att valideras genom målinriktad multiplex immunanalys och vägar beskrivna med hjälp av systembiologiska tillvägagångssätt.

SYFTE 3: Att utveckla en klassificerare för maskininlärning som förutsäger patientresultat baserat på proteomiska profiler och kliniska variabler. Hypotes: Skadliga utfall efter CPB kommer att förutsägas av en kombination av kliniska och proteomiska biomarkörer. Utredarna kommer att använda övervakade metoder för klassificering av maskininlärning för att diskriminera och definiera kombinationen av proteomiska och perioperativa kliniska egenskaper (t. ålder, hjärtmorfologi/kirurgi, CPB och cirkulationsstopp) som exakt skiljer individer med hög risk för akuta postoperativa biverkningar.