Medicina de precisión en la UCIC: identificación de biomarcadores proteómicos

La inflamación aguda después de una circulación extracorpórea (CEC) contribuye a la morbilidad y la mortalidad; sin embargo, los mecanismos que provocan estas respuestas y los biomarcadores que predicen a los pacientes en riesgo siguen sin identificarse. Las proteínas son factores circulantes asociados a enfermedades en la sangre de los pacientes que participan y reflejan la inflamación. Los datos existentes sugieren que los biomarcadores proteómicos son prometedores para predecir y monitorear la inflamación y los resultados adversos; sin embargo, se necesita más investigación para validar los biomarcadores en la enfermedad cardíaca pediátrica, dilucidar los mecanismos subyacentes de la inflamación inducida por la CEC y trasladarlos a la práctica clínica.

Objetivos específicos: Nuestro objetivo general es integrar biomarcadores cuantitativos con la medicina clínica para mejorar la atención de los pacientes con cardiopatías congénitas (CHD) personalizando su tratamiento. Los investigadores proponen un primer paso hacia un paradigma de medicina de precisión para niños con enfermedad coronaria, muchos de los cuales experimentan inflamación después de la CEC. Los investigadores plantean la hipótesis de que el perfil proteómico detectará biomarcadores que identifican a los pacientes con mayor riesgo de respuestas inflamatorias sistémicas exageradas a la CEC. Los investigadores llevarán a cabo un estudio piloto de viabilidad que integre enfoques de descubrimiento imparciales de todo el proteoma, para ofrecer una visión profunda e imparcial del panorama proteómico subyacente a los procesos patológicos posteriores a la CPB (Fig. 1).

OBJETIVO 1: Inscribir prospectivamente a pacientes con cardiopatía coronaria sometidos a CEC en un estudio de perfiles proteómicos cuantitativos.

Hipótesis: realizar un estudio observacional utilizando enfoques de descubrimiento imparciales de todo el proteoma en niños en la unidad de cuidados intensivos cardíacos (CICU) sometidos a CEC es factible. Los investigadores identificarán a 80 niños en 3 cohortes de diagnóstico. Aquellos sometidos a paliación en etapa 1 (S1P) para el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico (HLHS) o reparación biventricular (BiV) tienen un riesgo elevado de respuestas inflamatorias exageradas con cursos posoperatorios caracterizados por sobrecarga de líquidos, ventilación mecánica prolongada, fiebre y fuga capilar, y aquellos con D-transposición de las grandes arterias (DTGA) después de una operación de cambio arterial (ASO) tienen un riesgo menor. Los investigadores recopilarán datos demográficos y clínicos y obtendrán muestras de sangre en cuatro momentos: antes de la CEC, inmediatamente después de la CEC, 12 horas después de la CEC y 24 horas después de la CEC. El plasma se analizará en la plataforma SomaScan v5.0, que mide 10.778 proteínas a partir de una muestra de plasma de 55 µL.

OBJETIVO 2: Mejorar la comprensión de las respuestas inflamatorias en niños sometidos a CEC mediante la caracterización de cambios proteómicos. Hipótesis: Las respuestas proteómicas temporales intrapaciente a la CEC y sus relaciones con los resultados se caracterizarán por la plataforma SomaScan. Los investigadores describirán la variabilidad temporal dinámica intrapaciente en los niveles de proteínas desde antes hasta después de la CEC. A continuación, los investigadores identificarán las proteínas que demuestren la mayor variabilidad entre pacientes en general, en distintos momentos y entre pacientes, estratificadas por resultado. Para discriminar los biomarcadores candidatos de inflamación posoperatoria y resultados adversos, los investigadores estudiarán tres criterios de valoración clínicos: tiempo hasta la extubación exitosa, grado de sobrecarga de líquidos en las 72 horas posteriores a la CEC y un resultado adverso binario compuesto. La búsqueda de biomarcadores será imparcial y amplia, con control de descubrimientos falsos. Las proteínas predictivas se validarán mediante inmunoensayos multiplex dirigidos y se describirán vías utilizando enfoques de biología de sistemas.

OBJETIVO 3: Desarrollar un clasificador de aprendizaje automático que prediga los resultados de los pacientes en función de perfiles proteómicos y variables clínicas. Hipótesis: Los resultados adversos después de la CEC se predecirán mediante una combinación de biomarcadores clínicos y proteómicos. Los investigadores utilizarán enfoques clasificadores de aprendizaje automático supervisados ​​para discriminar y definir la combinación de características clínicas proteómicas y perioperatorias (p. ej. edad, morfología/cirugía cardíaca, CPB y tiempos de paro circulatorio) que diferencian con precisión a las personas con alto riesgo de sufrir eventos adversos postoperatorios agudos.