Augmentation et expansion de la dose de phase 1 pour évaluer AROG4-01 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées (AROG4-01-01)
Premier essai clinique de phase 1 sur l'augmentation et l'expansion de la dose chez l'humain visant à évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale de l'AROG4-01 intraveineux chez des patients atteints de tumeurs solides avancées
Le but de cet essai clinique est de savoir si le médicament AROG4-01 est sans danger chez les patients atteints de tumeurs solides qui n'ont pas d'alternative thérapeutique disponible. Différentes doses seront testées afin d'identifier la plus adaptée. Une fois identifié, jusqu'à 20 patients seront traités avec cette dose, pour vérifier s'ils en retirent un bénéfice clinique.
Les participants : recevront des administrations intraveineuses d'ARG4-01 deux fois par semaine et se rendront à la clinique deux fois par semaine pour des examens et des tests.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cette étude est un essai ouvert de phase 1 avec augmentation de dose avec deux cohortes d'expansion pour étudier l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale préliminaire d'AROG4-01 chez les patients atteints de mésothéliome et d'autres tumeurs solides avancées.
Cet essai clinique est divisé en deux parties : l'augmentation de la dose (partie A) et l'expansion de la dose (partie B).
Augmentation de dose Dans le présent essai, les patients seront recrutés séquentiellement dans des cohortes à dose croissante et continueront à recevoir AROG4-01 jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou autre, comme spécifié dans les critères d'arrêt du médicament expérimental (IMP).
Les patients d'une cohorte de doses recevront AROG4-01 sous forme d'administrations intraveineuses (IV) à la même dose dans un intervalle de dosage de deux fois par semaine, quatre semaines (équivalent à un cycle) consécutivement sans interruption, sauf lorsque cela est nécessaire pour gérer les événements indésirables (EI). ).
Six cohortes à des niveaux de dose croissants sont envisagées. L'augmentation de la dose peut se poursuivre au-delà, jusqu'à ce que la dose recommandée pour la partie B, qui sera la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D), puisse être définie sur la base de l'innocuité, de l'efficacité préliminaire, des données pharmacocinétiques et PD, sur la base des recommandations de l'examen de l'innocuité. Comité (SRC). Le RP2D est défini comme la dose recommandée pour la phase 2, mais deux cohortes seront traitées dans le cadre de l'expansion de la phase 1 avec cette dose particulière, afin d'obtenir plus de données de sécurité et d'efficacité.
L'escalade vers le niveau de dose suivant se produira après la réunion du SRC pour la cohorte la plus récemment terminée. Lors de l'examen du niveau de dose approprié pour la prochaine cohorte, les éléments suivants seront appliqués :
- L'augmentation de dose maximale sera limitée à 100 % si les patients d'une cohorte donnée présentent un EI de grade ≥ 2 pendant la période DLT ou si au moins un patient perd du poids > 10 %.
- L'augmentation de dose maximale sera limitée à 50 % si un patient d'une cohorte donnée présente un DLT pendant la période DLT.
Si les circonstances antérieures ne se produisent pas, l'augmentation de la dose se poursuivra par incréments plus élevés (ne dépassant pas trois fois le niveau de dose précédent), tel que déterminé par le SRC.
Phase d'extension Lors de la partie expansion de la dose, deux cohortes de patients atteints d'une tumeur solide avancée seront chacune recrutées. Une cohorte de patients atteints de MPM avancé (cohorte 1) et une deuxième cohorte de patients atteints d'autres tumeurs solides (cohorte 2). Les patients seront traités par AROG4-01 au RP2D d'AROG4-01 résultant de la partie A.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Carme Plasencia, PhD
- Numéro de téléphone: +34 670 594 309
- E-mail: carme.plasencia@aromics.es
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Sonia Macia, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +34606432153
- E-mail: sonia.macia@aromics.es
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'intégration :
- Patients de sexe masculin ou féminin, âgés de 18 ans ou plus, avec un diagnostic (histologie ou citologie) de tumeur solide avancée (non résécable ou métastatique) pour laquelle il n'existe pas de traitement curatif, qui ont progressé sous traitement SOC ou pour lesquels le SOC n'est plus une option. Dans la partie B, les patients seront inclus dans différentes cohortes selon l'histologie (mésothéliome vs non-mésothéliome).
- Maladie évaluable (partie A) ou mesurable (partie B) selon RECIST v1.1 (partie A) ou mRECIST v1.1. (partie B). Maladie évolutive jusqu’au début ou après la dernière ligne de traitement antitumoral.
- Statut de performance ECOG ≤ 2.
- Espérance de vie ≥12 semaines.
- Paramètres de laboratoire d'hématologie et de chimie clinique dans des plages acceptables.
Fonctionnement adéquat des organes tel que défini ci-dessous :
- Hémoglobine ≥9 g/dL
- Nombre de neutrophiles ≥1.000x10/mcL
- Plaquettes ≥100.000/mcL
- Bilirubine totale ≤1,5 x Limite Supérieure de la Normale (LSN) (sauf maladie de Gilbert)
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle (ou ≤ 5X LSN en présence de métastases hépatiques)
- Créatinine ≤1,5 mg/dL et créatinine CL ≥40 mL/min (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault)
Profil de coagulation adéquat tel que défini ci-dessous :
- INR≤ 1,5
- aPTT ≤ 1,5 x LSN
- Test de grossesse sérum ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer.
- Aucun traitement antitumoral antérieur (radiothérapie, traitement systémique ou intervention chirurgicale) au cours des 28 jours précédents et événements indésirables actuels ≤ grade 1.
Critères d'exclusion :
- Thérapie anticancéreuse systémique dans les 4 semaines précédant l'admission à l'étude.
- Radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude.
- Toute intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude Aucune intervention chirurgicale majeure ne doit être planifiée pendant le traitement attendu de l'essai. recevoir un traitement à l’étude. Les participants ayant subi une intervention chirurgicale récente avec uniquement une anesthésie locale peuvent être inclus.
- Maladie systémique non maligne, y compris accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque instable, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), anomalies de la coagulation et atteinte pulmonaire cliniquement significative.
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure aux limites normales de l'établissement.
- Patients présentant une tumeur primaire symptomatique du système nerveux central (SNC) ou des métastases (y compris la carcinose leptoméningée). Patients présentant des métastases du SNC traitées et documentées, stables pendant au moins 4 semaines peuvent être inscrites à la discrétion de l'investigateur.
- Allaitement maternel, grossesse ou refus d'adopter des mesures contraceptives sûres de la part de la patiente ou de son partenaire, de tomber enceinte pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement.
- Patients présentant une infection active non contrôlée ou connus pour être sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B (sauf HbsAc après vaccination) ou l'infection par l'hépatite C.
- Toute autre maladie ou condition médicale pouvant interférer avec le traitement prévu, l'observance ou exposer le patient à un risque s'il participe à l'étude, selon les critères de l'investigateur.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Augmentation de la dose
Quatre niveaux de dose seront testés.
S'il n'y a aucun problème de sécurité, l'augmentation de la dose peut se poursuivre avec jusqu'à deux niveaux de dose supplémentaires.
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AROG4-01 sera administré sous forme de perfusions IV à intervalles posologiques bihebdomadaires.
Le premier jour de dosage sera le jour 1, cycle de 28 jours.
Autres noms:
AROG4-01 sera administré sous forme de perfusions IV à intervalles posologiques bihebdomadaires. Le premier jour de dosage sera le jour 1, cycle de 28 jours. Cette étude est un essai ouvert de phase 1 avec augmentation de dose avec deux cohortes d'expansion. L'étude se compose de deux parties :
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité d'AROG4-01
Délai: 12 mois
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité d'AROG4-01 chez les patients adultes atteints de tumeurs solides avancées, y compris la détermination du principal DLT associé à AROG4-01. Évaluer la MTD (RP2D) définie comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus d'un patient sur six présente un DLT lié à AROG4-01. Les DLT seront évalués après le premier cycle de traitement. |
12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l'activité antitumorale préliminaire d'AROG4-01 en monothérapie telle que mesurée par le taux de réponse global (ORR) selon les critères standards (RECIST 1.1 [18] ou mRECIST v1.1
Délai: 24 mois
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• Évaluer la survie sans progression (SSP) chez les patients atteints de mésothéliome et d'autres tumeurs solides avancées.
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24 mois
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Caractériser la pharmacocinétique d'AROG4-01.
Délai: 24 mois
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Cmax
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24 mois
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Caractériser la pharmacocinétique d'AROG4-01
Délai: 12 mois
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demi-vie
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Aubets E, J Felix A, Garavis M, Reyes L, Avino A, Eritja R, Ciudad CJ, Noe V. Detection of a G-Quadruplex as a Regulatory Element in Thymidylate synthase for Gene Silencing Using Polypurine Reverse Hoogsteen Hairpins. Int J Mol Sci. 2020 Jul 16;21(14):5028. doi: 10.3390/ijms21145028.
- 19- Phan, A. T., & Patel, D. J. (2005). "RNA tetraplexes, structures and functions." Biochemistry, 44(2), 639-649. doi:10.1021/bi048804m
- Simon, J. S., et al. (2018). "Hairpin structures near G-quadruplexes can modulate G4 stability and drug binding." Nature Communications, 9, 4621. doi:10.1038/s41467-018-07055-8
- Rhodes D, Lipps HJ. G-quadruplexes and their regulatory roles in biology. Nucleic Acids Res. 2015 Oct 15;43(18):8627-37. doi: 10.1093/nar/gkv862. Epub 2015 Sep 8.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
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Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
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Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
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Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
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Termes liés à cette étude
Mots clés
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