Phase 3, étude ouverte pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une administration intrathécale lombaire unique de MELPIDA chez les personnes atteintes de paraplégie spastique héréditaire de type 50 (SPG50) par rapport à des contrôles simultanés prospectifs appariés. (SPG50)

Critères d'intégration :

Pour le groupe de traitement

• Hommes et femmes âgés de 23 mois à 72 mois au moment du dépistage.
• Diagnostic moléculaire confirmé de SPG50 (confirmé par un laboratoire certifié CLIA, marqué CE ou équivalent) : analyse de mutation de l'ADN génomique démontrant 1) des variantes pathogènes bi-alléliques et/ou probablement pathogènes dans le gène AP4M1, ou 2) des variantes bi-alléliques avec un variant pathogène et/ou probablement pathogène en trans avec un variant de signification incertaine s'il existe des preuves en laboratoire d'une perte de fonction de l'AP-4.
• Capacité à s'asseoir de manière autonome pendant 3 secondes (article 24 du GMFM-88).
• Les sujets doivent présenter des caractéristiques de dysfonctionnement neurologique selon leurs antécédents cliniques et leur examen physique.
• Doses stables de médicaments concomitants tels que des médicaments anti-spasticité, des médicaments anti-épileptiques, des médicaments de gestion comportementale, des somnifères et des régimes spéciaux, des suppléments ou un soutien nutritionnel pendant au moins 3 mois avant le dépistage. En cas de changements récents (<3 mois) dans les médicaments, le sujet peut être autorisé selon le jugement de l'enquêteur.
• Deux parents gardiens ayant la capacité juridique (représentants légalement acceptables) pour exécuter un consentement approuvé par l'IRB pour la recherche médicale doivent être en mesure de participer au processus de consentement. Si un seul parent a la garde exclusive du consentement à la recherche médicale, alors ce parent doit pouvoir participer activement au processus de consentement.
• Les représentants légalement acceptables doivent être en mesure d'assister à toutes les visites d'étude programmées et de fournir des commentaires concernant les symptômes et les performances du sujet comme décrit dans le protocole.
• Les sujets et les soignants doivent démontrer leur capacité à se rendre au centre d'études. Pendant les 30 jours suivant le traitement, les sujets doivent résider à moins de 100 miles du site clinique.

Pour le groupe témoin

• Hommes et femmes âgés de 21 à 78 mois au moment du dépistage.
• Un diagnostic moléculairement confirmé de SPG47, SPG50 ou SPG52 (confirmé par un laboratoire certifié CLIA, marqué CE ou équivalent). Analyse de mutation de l'ADN génomique démontrant 1) des variants bi-alléliques pathogènes et/ou probablement pathogènes dans le gène AP4B1, AP4M1 ou AP4S1, ou 2) des variants bi-alléliques avec un variant pathogène et/ou probablement pathogène en trans avec un variant incertain significative s’il existe des preuves en laboratoire d’une perte de la fonction AP-4.
• Capacité à s'asseoir de manière autonome pendant 3 secondes (article 24 du GMFM-88).
• Les sujets doivent présenter des caractéristiques de dysfonctionnement neurologique selon leurs antécédents cliniques et leur examen physique.
• Deux parents gardiens ayant la capacité juridique (représentants légalement acceptables) pour exécuter un consentement approuvé par l'IRB pour la recherche médicale doivent être en mesure de participer au processus de consentement. Si un seul parent a la garde exclusive du consentement à la recherche médicale, alors ce parent doit pouvoir participer activement au processus de consentement.
• Les représentants légalement acceptables doivent être en mesure d'assister à toutes les visites d'étude programmées et de fournir des commentaires concernant les symptômes et les performances du sujet comme décrit dans le protocole.
• Les sujets et les soignants doivent démontrer la capacité de se rendre au centre d'études.

Critères d'exclusion :

Pour le groupe de traitement

• Incapacité de participer à l'évaluation clinique telle que déterminée par les chercheurs principaux.
• Valeurs biologiques anormales cliniquement significatives (hémoglobine < 6 ou > 20 g/dL ; globules blancs > 20 000 par cm, nombre de plaquettes < 100 000 par cm ; INR > LSN ; GGT, ALT et AST ou bilirubine totale > 1,5 × LSN, créatinine ≥ 1,5 mg/dL) avant la thérapie génique de remplacement.
• Présence d'une condition médicale concomitante qui exclut une ponction lombaire ou l'utilisation d'anesthésiques pour les procédures sous sédation.
• Trouble de la coagulation ou toute autre condition médicale ou circonstance dans laquelle une ponction lombaire est contre-indiquée selon la politique institutionnelle locale.
• Cardiomyopathie documentée ou anomalies cardiaques congénitales importantes.
• Incapacité d'être mis sous sédation en toute sécurité de l'avis de l'anesthésiste clinicien.
• Antécédents de réaction allergique grave/menaçant le pronostic vital au sirolimus, au tacrolimus, aux corticostéroïdes ou au gadolinium.
• Maladie concomitante ou nécessité d'un traitement médicamenteux chronique qui, de l'avis du chercheur principal, crée des risques inutiles de transfert de gènes.
• Traitement médicamenteux chronique concomitant susceptible de provoquer des interactions cliniquement significatives avec les agents immunosuppresseurs utilisés dans l'étude.
• Tout élément qui exclurait le sujet de la possibilité de subir une IRM selon la politique institutionnelle locale.
• Toute autre situation qui exclurait le sujet de subir toute autre procédure requise dans cette étude.
• La présence d'une déficience significative du SNC liée à l'AP-4 ou de troubles du comportement qui confondraient la rigueur scientifique ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Valeurs de laboratoire anormales considérées comme potentiellement cliniquement significatives.
• Interventions chirurgicales électives récentes ou planifiées qui pourraient confondre la rigueur scientifique ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Défaut d'obtenir un consentement éclairé approprié.
• Raison de croire que le sujet ou les parents du sujet ne se conformeront pas aux procédures d'étude décrites dans le protocole d'étude.
• Avoir reçu un médicament expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage ou prévoir de recevoir un médicament expérimental (autre que la thérapie génique) pendant l'étude.
• Inscription et participation à un autre essai clinique interventionnel 90 jours avant la première visite.

Pour le groupe témoin

• Incapacité de participer à l'évaluation clinique telle que déterminée par les chercheurs principaux.
• Toute autre situation qui exclurait le sujet de subir toute autre procédure requise dans cette étude.
• La présence d'une déficience significative du SNC liée à l'AP-4 ou de troubles du comportement qui confondraient la rigueur scientifique ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Interventions chirurgicales électives récentes ou planifiées qui pourraient confondre la rigueur scientifique ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Défaut d'obtenir un consentement éclairé approprié.
• Raison de croire que le sujet ou les parents du sujet ne se conformeront pas aux procédures d'étude décrites dans le protocole d'étude.
• Avoir reçu un médicament expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage ou prévoir de recevoir un médicament expérimental pendant l'étude.
• Inscription et participation à un autre essai clinique interventionnel 90 jours avant la première visite.