Fase 3, estudo aberto para avaliar a eficácia e segurança de uma administração intratecal lombar única de MELPIDA em indivíduos com paraplegia espástica hereditária tipo 50 (SPG50) versus controles simultâneos prospectivos correspondentes. (SPG50)

Critérios de inclusão:

Para o grupo de tratamento

• Homens e mulheres com idades entre 23 meses e 72 meses no momento da triagem.
• Diagnóstico molecularmente confirmado de SPG50 (confirmado por um laboratório certificado pela CLIA, com marca CE ou equivalente): Análise de mutação de DNA genômico demonstrando 1) variantes bialélicas patogênicas e/ou provavelmente patogênicas no gene AP4M1, ou 2) variantes bialélicas com uma variante patogênica e/ou provavelmente patogênica em trans com uma variante de significado incerto se existir evidência laboratorial de perda da função do AP-4.
• Capacidade de sentar-se de forma independente por 3 segundos (Item 24 do GMFM-88).
• Os indivíduos devem ter características de disfunção neurológica por história clínica e exame físico.
• Doses estáveis ​​de medicamentos concomitantes, como medicamentos antiespasticidade, medicamentos anticonvulsivantes, medicamentos para controle comportamental, medicamentos para dormir e dietas especiais, suplementos ou suporte nutricional por pelo menos 3 meses antes da triagem. Se houver mudanças recentes (<3 meses) nos medicamentos, o sujeito pode ser permitido de acordo com o julgamento do investigador.
• Dois pais que tenham a custódia com capacidade legal (representantes legalmente aceitáveis) para assinar um consentimento aprovado pelo IRB para pesquisa médica devem poder participar do processo de consentimento. Se apenas um dos pais tiver a custódia exclusiva do consentimento para a investigação médica, então esse pai deve poder participar activamente no processo de consentimento.
• Os representantes legalmente aceitáveis ​​devem ser capazes de comparecer a todas as visitas agendadas do estudo e fornecer feedback sobre os sintomas e desempenho do sujeito, conforme descrito no protocolo.
• Os sujeitos e cuidadores devem demonstrar capacidade de viajar para o centro de estudos. Durante os 30 dias após o tratamento, os participantes devem residir num raio de 160 quilômetros do local clínico.

Para o grupo de controle

• Homens e mulheres com idades entre 21 e 78 meses no momento da triagem.
• Um diagnóstico confirmado molecularmente de SPG47, SPG50 ou SPG52 (confirmado por um laboratório certificado pela CLIA, com marca CE ou equivalente). Análise de mutação de DNA genômico demonstrando 1) variantes bialélicas patogênicas e/ou provavelmente patogênicas no gene AP4B1, AP4M1 ou AP4S1, ou 2) variantes bialélicas com uma variante patogênica e/ou provavelmente patogênica em trans com uma variante de incerteza significância se existir evidência laboratorial de perda da função AP-4.
• Capacidade de sentar-se de forma independente por 3 segundos (Item 24 do GMFM-88).
• Os indivíduos devem ter características de disfunção neurológica por história clínica e exame físico.
• Dois pais que tenham a custódia com capacidade legal (representantes legalmente aceitáveis) para assinar um consentimento aprovado pelo IRB para pesquisa médica devem poder participar do processo de consentimento. Se apenas um dos pais tiver a custódia exclusiva do consentimento para a investigação médica, então esse pai deve poder participar activamente no processo de consentimento.
• Os representantes legalmente aceitáveis ​​devem ser capazes de comparecer a todas as visitas agendadas do estudo e fornecer feedback sobre os sintomas e desempenho do sujeito, conforme descrito no protocolo.
• Os sujeitos e cuidadores devem demonstrar capacidade de viajar para o centro de estudos.

Critérios de exclusão:

Para o grupo de tratamento

• Incapacidade de participar da avaliação clínica determinada pelos investigadores principais.
• Valores laboratoriais anormais clinicamente significativos (hemoglobina < 6 ou > 20 g/dL; glóbulos brancos > 20.000 por cmm, contagem de plaquetas < 100.000 por cmm; INR > LSN; GGT, ALT e AST ou bilirrubina total > 1,5 × LSN, creatinina ≥ 1,5 mg/dL) antes da terapia de reposição genética.
• Presença de condição médica concomitante que impeça punção lombar ou uso de anestésicos para procedimentos sedados.
• Distúrbio hemorrágico ou qualquer outra condição ou circunstância médica em que a punção lombar seja contraindicada de acordo com a política institucional local.
• Cardiomiopatia documentada ou anomalias cardíacas congênitas significativas.
• Incapacidade de ser sedado com segurança na opinião do anestesiologista clínico.
• História de reação alérgica grave/com risco de vida ao sirolimus, tacrolimus, corticosteróides ou gadolínio.
• Doença concomitante ou necessidade de tratamento medicamentoso crônico que, na opinião do PI, crie riscos desnecessários para a transferência de genes.
• Tratamento medicamentoso crônico concomitante que causaria interações clinicamente significativas com agentes imunossupressores utilizados no estudo.
• Qualquer item que exclua o sujeito da possibilidade de se submeter a ressonância magnética de acordo com a política institucional local.
• Qualquer outra situação que exclua o sujeito de se submeter a qualquer outro procedimento exigido neste estudo.
• A presença de comprometimento significativo do SNC relacionado ao AP-4 ou distúrbios comportamentais que confundiriam o rigor científico ou a interpretação dos resultados do estudo.
• Valores laboratoriais anormais que são considerados potencialmente clinicamente significativos.
• Procedimentos cirúrgicos eletivos recentes ou planejados que confundiriam o rigor científico ou a interpretação dos resultados do estudo.
• Falha na obtenção do consentimento informado apropriado.
• Razão para acreditar que o sujeito ou os pais do sujeito não cumprirão os procedimentos do estudo descritos no protocolo do estudo.
• Ter recebido um medicamento experimental dentro de 30 dias antes da triagem ou planejar receber um medicamento experimental (exceto terapia genética) durante o estudo.
• Inscrição e participação em outro ensaio clínico intervencionista 90 dias antes da primeira visita.

Para o grupo de controle

• Incapacidade de participar da avaliação clínica determinada pelos investigadores principais.
• Qualquer outra situação que exclua o sujeito de se submeter a qualquer outro procedimento exigido neste estudo.
• A presença de comprometimento significativo do SNC relacionado ao AP-4 ou distúrbios comportamentais que confundiriam o rigor científico ou a interpretação dos resultados do estudo.
• Procedimentos cirúrgicos eletivos recentes ou planejados que confundiriam o rigor científico ou a interpretação dos resultados do estudo.
• Falha na obtenção do consentimento informado apropriado.
• Razão para acreditar que o sujeito ou os pais do sujeito não cumprirão os procedimentos do estudo descritos no protocolo do estudo.
• Receberam um medicamento experimental dentro de 30 dias antes da triagem ou planejam receber um medicamento experimental durante o estudo.
• Inscrição e participação em outro ensaio clínico intervencionista 90 dias antes da primeira visita.