Phase 3, offene Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer einzelnen lumbalen intrathekalen Verabreichung von MELPIDA bei Personen mit hereditärer spastischer Paraplegie Typ 50 (SPG50) im Vergleich zu passenden prospektiven gleichzeitigen Kontrollen. (SPG50)

Einschlusskriterien:

Für die Behandlungsgruppe

• Männer und Frauen im Alter zwischen 23 und 72 Monaten zum Zeitpunkt des Screenings.
• Molekular bestätigte Diagnose von SPG50 (bestätigt durch ein CLIA-zertifiziertes, CE-gekennzeichnetes oder gleichwertiges Labor): Genomische DNA-Mutationsanalyse, die 1) bi-allelische pathogene und/oder wahrscheinlich pathogene Varianten im AP4M1-Gen oder 2) bi-allelische Varianten nachweist mit einer pathogenen und/oder wahrscheinlich pathogenen Variante in trans mit einer Variante von ungewisser Bedeutung, wenn Labornachweise für einen Verlust der AP-4-Funktion vorliegen.
• Fähigkeit, 3 Sekunden lang unabhängig zu sitzen (Punkt 24 des GMFM-88).
• Die Probanden müssen anhand der Anamnese und der körperlichen Untersuchung Merkmale einer neurologischen Dysfunktion aufweisen.
• Stabile Dosen von Begleitmedikamenten wie Antispastikmedikamente, Antiepileptika, Verhaltensmanagementmedikamente, Schlafmedikamente und spezielle Diäten, Nahrungsergänzungsmittel oder Ernährungsunterstützung für mindestens 3 Monate vor dem Screening. Bei kürzlich erfolgten Medikamentenänderungen (< 3 Monate) kann das Subjekt nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden.
• Zwei sorgeberechtigte Elternteile mit Rechtsfähigkeit (rechtlich akzeptable Vertreter) zur Unterzeichnung einer vom IRB genehmigten Einwilligung für medizinische Forschung müssen in der Lage sein, am Einwilligungsverfahren teilzunehmen. Wenn nur ein Elternteil das alleinige Sorgerecht für die Einwilligung in medizinische Forschung hat, muss dieser Elternteil aktiv am Einwilligungsverfahren teilnehmen können.
• Rechtlich akzeptable Vertreter müssen in der Lage sein, an allen geplanten Studienbesuchen teilzunehmen und Feedback zu den Symptomen und der Leistung des Probanden gemäß der Beschreibung im Protokoll zu geben.
• Probanden und Betreuer müssen nachweisen, dass sie in der Lage sind, zum Studienzentrum zu reisen. In den 30 Tagen nach der Behandlung müssen sich die Probanden im Umkreis von 100 Meilen um den Klinikstandort aufhalten.

Für die Kontrollgruppe

• Männer und Frauen im Alter zwischen 21 und 78 Monaten zum Zeitpunkt des Screenings.
• Eine molekular bestätigte Diagnose von SPG47, SPG50 oder SPG52 (bestätigt durch ein CLIA-zertifiziertes, CE-gekennzeichnetes oder gleichwertiges Labor). Genomische DNA-Mutationsanalyse, die 1) bi-allelische pathogene und/oder wahrscheinlich pathogene Varianten im AP4B1-, AP4M1- oder AP4S1-Gen oder 2) bi-allelische Varianten mit einer pathogenen und/oder wahrscheinlich pathogenen Variante in trans mit einer unsicheren Variante nachweist Bedeutung, wenn Labornachweise für einen Verlust der AP-4-Funktion vorliegen.
• Fähigkeit, 3 Sekunden lang unabhängig zu sitzen (Punkt 24 des GMFM-88).
• Die Probanden müssen anhand der Anamnese und der körperlichen Untersuchung Merkmale einer neurologischen Dysfunktion aufweisen.
• Zwei sorgeberechtigte Elternteile mit Rechtsfähigkeit (rechtlich akzeptable Vertreter) zur Unterzeichnung einer vom IRB genehmigten Einwilligung für medizinische Forschung müssen in der Lage sein, am Einwilligungsverfahren teilzunehmen. Wenn nur ein Elternteil das alleinige Sorgerecht für die Einwilligung in medizinische Forschung hat, muss dieser Elternteil aktiv am Einwilligungsverfahren teilnehmen können.
• Rechtlich akzeptable Vertreter müssen in der Lage sein, an allen geplanten Studienbesuchen teilzunehmen und Feedback zu den Symptomen und der Leistung des Probanden gemäß der Beschreibung im Protokoll zu geben.
• Probanden und Betreuer müssen nachweisen, dass sie in der Lage sind, zum Studienzentrum zu reisen.

Ausschlusskriterien:

Für die Behandlungsgruppe

• Unfähigkeit, an der klinischen Bewertung teilzunehmen, wie von den Hauptprüfern festgestellt.
• Klinisch signifikante abnormale Laborwerte (Hämoglobin < 6 oder > 20 g/dl; weiße Blutkörperchen > 20.000 pro cm³, Thrombozytenzahl < 100.000 pro cm³; INR > ULN; GGT, ALT und AST oder Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN, Kreatinin ≥ 1,5 mg/dL) vor der Genersatztherapie.
• Vorliegen einer Begleiterkrankung, die eine Lumbalpunktion oder die Verwendung von Anästhetika bei sedierten Eingriffen ausschließt.
• Blutungsstörung oder jeder andere medizinische Zustand oder Umstand, bei dem eine Lumbalpunktion gemäß den örtlichen institutionellen Richtlinien kontraindiziert ist.
• Dokumentierte Kardiomyopathie oder erhebliche angeborene Herzfehler.
• Nach Meinung des klinischen Anästhesisten ist eine sichere Sedierung nicht möglich.
• Vorgeschichte schwerer/lebensbedrohlicher allergischer Reaktionen auf Sirolimus, Tacrolimus, Kortikosteroide oder Gadolinium.
• Begleiterkrankung oder Notwendigkeit einer chronischen medikamentösen Behandlung, die nach Ansicht des PI unnötige Risiken für den Gentransfer mit sich bringt.
• Begleitende chronische Arzneimittelbehandlung, die klinisch signifikante Wechselwirkungen mit den in der Studie verwendeten Immunsuppressiva verursachen würde.
• Jeder Punkt, der den Probanden gemäß den örtlichen institutionellen Richtlinien davon ausschließen würde, sich einer MRT zu unterziehen.
• Jede andere Situation, die den Probanden von der Durchführung eines anderen in dieser Studie erforderlichen Verfahrens ausschließen würde.
• Das Vorliegen einer signifikanten AP-4-bedingten ZNS-Beeinträchtigung oder Verhaltensstörungen, die die wissenschaftliche Genauigkeit oder Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würden.
• Abnormale Laborwerte, die als potenziell klinisch bedeutsam angesehen werden.
• Jüngste oder geplante elektive chirurgische Eingriffe, die die wissenschaftliche Genauigkeit oder Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würden.
• Versäumnis, eine entsprechende Einverständniserklärung einzuholen.
• Grund zu der Annahme, dass der Proband oder seine Eltern die im Studienprotokoll beschriebenen Studienverfahren nicht einhalten werden.
• Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening ein Prüfpräparat erhalten oder planen, während der Studie ein Prüfpräparat (außer einer Gentherapie) zu erhalten.
• Anmeldung und Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie 90 Tage vor dem ersten Besuch.

Für die Kontrollgruppe

• Unfähigkeit, an der klinischen Bewertung teilzunehmen, wie von den Hauptprüfern festgestellt.
• Jede andere Situation, die den Probanden von der Durchführung eines anderen in dieser Studie erforderlichen Verfahrens ausschließen würde.
• Das Vorliegen einer signifikanten AP-4-bedingten ZNS-Beeinträchtigung oder Verhaltensstörungen, die die wissenschaftliche Genauigkeit oder Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würden.
• Jüngste oder geplante elektive chirurgische Eingriffe, die die wissenschaftliche Genauigkeit oder Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würden.
• Versäumnis, eine entsprechende Einverständniserklärung einzuholen.
• Grund zu der Annahme, dass der Proband oder seine Eltern die im Studienprotokoll beschriebenen Studienverfahren nicht einhalten werden.
• Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening ein Prüfpräparat erhalten oder planen, während der Studie ein Prüfpräparat zu erhalten.
• Anmeldung und Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie 90 Tage vor dem ersten Besuch.