Фаза 3, открытое исследование для оценки эффективности и безопасности однократного интратекального введения MELPIDA в поясничный отдел у лиц с наследственной спастической параплегией типа 50 (SPG50) по сравнению с соответствующими проспективными одновременными контрольными группами. (SPG50)

Критерии включения:

Для лечебной группы

• Мужчины и женщины в возрасте от 23 до 72 месяцев на момент скрининга.
• Молекулярно подтвержденный диагноз SPG50 (подтвержденный сертифицированной CLIA, маркированной CE или эквивалентной лабораторией): анализ мутаций геномной ДНК, демонстрирующий 1) биаллельные патогенные и/или вероятно патогенные варианты в гене AP4M1 или 2) биаллельные варианты. с одним патогенным и/или вероятно патогенным вариантом в транс с вариантом неопределенной значимости, если существуют лабораторные доказательства потери функции AP-4.
• Умение самостоятельно сидеть в течение 3 секунд (пункт 24 ГМФМ-88).
• Субъекты должны иметь признаки неврологической дисфункции по данным клинического анамнеза и физического осмотра.
• Стабильные дозы сопутствующих лекарств, таких как лекарства от спастичности, противосудорожные препараты, лекарства для управления поведением, лекарства для сна, а также специальные диеты, добавки или пищевая поддержка, по крайней мере, за 3 месяца до скрининга. В случае недавних изменений (< 3 месяцев) в приеме лекарств субъект может быть допущен по решению исследователя.
• Два родителя-опекуна, обладающие правоспособностью (юридически приемлемые представители) для оформления одобренного IRB согласия на медицинское исследование, должны иметь возможность участвовать в процессе получения согласия. Если только один из родителей имеет единоличную опеку для получения согласия на медицинское исследование, то этот родитель должен иметь возможность активно участвовать в процессе получения согласия.
• Юридически приемлемые представители должны иметь возможность присутствовать на всех запланированных учебных визитах и ​​предоставлять отзывы о симптомах и работоспособности субъекта, как описано в протоколе.
• Субъекты и лица, осуществляющие уход, должны продемонстрировать возможность приехать в исследовательский центр. В течение 30 дней после лечения субъекты должны проживать в пределах 100 миль от клинического центра.

Для контрольной группы

• Мужчины и женщины в возрасте от 21 до 78 месяцев на момент скрининга.
• Молекулярно подтвержденный диагноз SPG47, SPG50 или SPG52 (подтвержденный сертифицированной CLIA, маркированной CE или эквивалентной лабораторией). Анализ мутаций геномной ДНК, демонстрирующий 1) биаллельные патогенные и/или вероятно патогенные варианты в гене AP4B1, AP4M1 или AP4S1, или 2) биаллельные варианты с одним патогенным и/или вероятно патогенным вариантом в транс с неопределенным вариантом значение, если существуют лабораторные доказательства потери функции AP-4.
• Умение самостоятельно сидеть в течение 3 секунд (пункт 24 ГМФМ-88).
• Субъекты должны иметь признаки неврологической дисфункции по данным клинического анамнеза и физического осмотра.
• Два родителя-опекуна, обладающие правоспособностью (юридически приемлемые представители) для оформления одобренного IRB согласия на медицинское исследование, должны иметь возможность участвовать в процессе получения согласия. Если только один из родителей имеет единоличную опеку для получения согласия на медицинское исследование, то этот родитель должен иметь возможность активно участвовать в процессе получения согласия.
• Юридически приемлемые представители должны иметь возможность присутствовать на всех запланированных учебных визитах и ​​предоставлять отзывы о симптомах и работоспособности субъекта, как описано в протоколе.
• Субъекты и лица, осуществляющие уход, должны продемонстрировать возможность приехать в исследовательский центр.

Критерии исключения:

Для лечебной группы

• Невозможность участвовать в клинической оценке по решению главных исследователей.
• Клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей (гемоглобин <6 или > 20 г/дл; лейкоциты > 20 000 на см 1, количество тромбоцитов < 100 000 на см 1; МНО > ВГН; ГГТ, АЛТ и АСТ или общий билирубин > 1,5 × ВГН, креатинин) ≥ 1,5 мг/дл) до проведения генно-заместительной терапии.
• Наличие сопутствующего заболевания, исключающего люмбальную пункцию или применение анестетиков для седативных процедур.
• Нарушение кровотечения или любое другое заболевание или обстоятельство, при которых люмбальная пункция противопоказана в соответствии с политикой местного учреждения.
• Документированная кардиомиопатия или значительные врожденные пороки сердца.
• Невозможность безопасного применения седативных средств по мнению клинического анестезиолога.
• Тяжелая/опасная для жизни аллергическая реакция на сиролимус, такролимус, кортикостероиды или гадолиний в анамнезе.
• Сопутствующее заболевание или потребность в хроническом медикаментозном лечении, которое, по мнению ИП, создает ненужные риски для переноса генов.
• Сопутствующее хроническое лечение лекарственными средствами, которое могло бы вызвать клинически значимое взаимодействие с иммунодепрессантами, использованными в исследовании.
• Любой предмет, который исключает возможность прохождения субъектом МРТ в соответствии с политикой местного учреждения.
• Любая другая ситуация, которая исключает возможность прохождения субъектом любой другой процедуры, требуемой в этом исследовании.
• Наличие значительных нарушений ЦНС или поведенческих нарушений, связанных с AP-4, которые могут поставить под сомнение научную точность или интерпретацию результатов исследования.
• Аномальные лабораторные показатели, которые считаются потенциально клинически значимыми.
• Недавние или запланированные плановые хирургические процедуры, которые могут поставить под сомнение научную точность или интерпретацию результатов исследования.
• Неполучение соответствующего информированного согласия.
• Основание полагать, что субъект или родители субъекта не будут соблюдать процедуры исследования, изложенные в протоколе исследования.
• Получили исследуемый препарат в течение 30 дней до скрининга или запланировали прием исследуемого препарата (кроме генной терапии) во время исследования.
• Регистрация и участие в другом интервенционном клиническом исследовании за 90 дней до первого визита.

Для контрольной группы

• Невозможность участвовать в клинической оценке по решению главных исследователей.
• Любая другая ситуация, которая исключает возможность прохождения субъектом любой другой процедуры, требуемой в этом исследовании.
• Наличие значительных нарушений ЦНС или поведенческих нарушений, связанных с AP-4, которые могут поставить под сомнение научную точность или интерпретацию результатов исследования.
• Недавние или запланированные плановые хирургические процедуры, которые могут поставить под сомнение научную точность или интерпретацию результатов исследования.
• Неполучение соответствующего информированного согласия.
• Основание полагать, что субъект или родители субъекта не будут соблюдать процедуры исследования, изложенные в протоколе исследования.
• Получили исследуемый препарат в течение 30 дней до скрининга или планируют получить исследуемый препарат во время исследования.
• Регистрация и участие в другом интервенционном клиническом исследовании за 90 дней до первого визита.