Fase 3, studio in aperto per valutare l'efficacia e la sicurezza di una singola somministrazione intratecale lombare di MELPIDA in individui con paraplegia spastica ereditaria di tipo 50 (SPG50) rispetto a potenziali controlli concorrenti abbinati. (SPG50)

Criteri di inclusione:

Per il gruppo di trattamento

• Maschi e femmine di età compresa tra 23 mesi e 72 mesi al momento dello screening.
• Diagnosi molecolare confermata di SPG50 (confermata da un laboratorio certificato CLIA, con marchio CE o equivalente): analisi delle mutazioni del DNA genomico che dimostrano 1) varianti bi-alleliche patogene e/o probabili patogene nel gene AP4M1, o 2) varianti bi-alleliche con una variante patogena e/o probabilmente patogena in trans con una variante di significato incerto se esiste evidenza di laboratorio di perdita della funzione AP-4.
• Capacità di sedersi in modo indipendente per 3 secondi (Articolo 24 del GMFM-88).
• I soggetti devono presentare caratteristiche di disfunzione neurologica mediante anamnesi clinica ed esame fisico.
• Dosi stabili di farmaci concomitanti come farmaci antispastici, farmaci anticonvulsivanti, farmaci per la gestione comportamentale, farmaci per il sonno e diete speciali, integratori o supporto nutrizionale per almeno 3 mesi prima dello screening. In caso di cambiamenti recenti (< 3 mesi) nei farmaci, il soggetto può essere ammesso a giudizio dello sperimentatore.
• Due genitori affidatari con capacità giuridica (rappresentanti legalmente accettabili) per eseguire un consenso approvato dall'IRB per la ricerca medica devono essere in grado di partecipare al processo di consenso. Se solo un genitore ha l'affidamento esclusivo per acconsentire alla ricerca medica, quel genitore deve essere in grado di partecipare attivamente al processo di consenso.
• I rappresentanti legalmente accettabili devono essere in grado di partecipare a tutte le visite di studio programmate e fornire feedback sui sintomi e sulle prestazioni del soggetto come descritto nel protocollo.
• I soggetti e gli operatori sanitari devono dimostrare la capacità di recarsi al centro studi. Per i 30 giorni successivi al trattamento i soggetti devono risiedere entro 100 miglia dal sito clinico.

Per il gruppo di controllo

• Uomini e donne di età compresa tra 21 e 78 mesi al momento dello screening.
• Una diagnosi confermata a livello molecolare di SPG47, SPG50 o SPG52 (confermata da un laboratorio certificato CLIA, con marchio CE o equivalente). Analisi delle mutazioni del DNA genomico che dimostrano 1) varianti bi-alleliche patogene e/o probabilmente patogene nel gene AP4B1, AP4M1 o AP4S1, o 2) varianti bi-alleliche con una variante patogenetica e/o probabilmente patogene in trans con una variante di incerto significato se esiste evidenza di laboratorio di perdita della funzione AP-4.
• Capacità di sedersi in modo indipendente per 3 secondi (Articolo 24 del GMFM-88).
• I soggetti devono presentare caratteristiche di disfunzione neurologica mediante anamnesi clinica ed esame fisico.
• Due genitori affidatari con capacità giuridica (rappresentanti legalmente accettabili) per eseguire un consenso approvato dall'IRB per la ricerca medica devono essere in grado di partecipare al processo di consenso. Se solo un genitore ha l'affidamento esclusivo per acconsentire alla ricerca medica, quel genitore deve essere in grado di partecipare attivamente al processo di consenso.
• I rappresentanti legalmente accettabili devono essere in grado di partecipare a tutte le visite di studio programmate e fornire feedback sui sintomi e sulle prestazioni del soggetto come descritto nel protocollo.
• I soggetti e gli operatori sanitari devono dimostrare la capacità di recarsi al centro studi.

Criteri di esclusione:

Per il gruppo di trattamento

• Impossibilità di partecipare alla valutazione clinica come determinato dai ricercatori principali.
• Valori di laboratorio anomali clinicamente significativi (emoglobina < 6 o > 20 g/dl; globuli bianchi > 20.000 per cmm, conta piastrinica < 100.000 per cmm; INR > ULN; GGT, ALT e AST o bilirubina totale > 1,5 × ULN, creatinina ≥ 1,5 mg/dL) prima della terapia di sostituzione genica.
• Presenza di una condizione medica concomitante che precluda una puntura lombare o l'uso di anestetici per procedure sedate.
• Disturbo emorragico o qualsiasi altra condizione medica o circostanza in cui la puntura lombare è controindicata secondo la politica istituzionale locale.
• Cardiomiopatia documentata o anomalie cardiache congenite significative.
• Impossibilità di essere sedati in modo sicuro secondo il parere dell'anestesista clinico.
• Storia di reazione allergica grave/pericolosa per la vita a sirolimus, tacrolimus, corticosteroidi o gadolinio.
• Malattia concomitante o necessità di trattamento farmacologico cronico che, a parere del PI, crea rischi inutili per il trasferimento genico.
• Trattamento farmacologico cronico concomitante che potrebbe causare interazioni clinicamente significative con gli agenti immunosoppressori utilizzati nello studio.
• Qualsiasi elemento che escluderebbe il soggetto dalla possibilità di sottoporsi a risonanza magnetica secondo la politica istituzionale locale.
• Qualsiasi altra situazione che escluderebbe il soggetto da sottoporsi a qualsiasi altra procedura richiesta in questo studio.
• La presenza di una significativa compromissione del sistema nervoso centrale correlata all'AP-4 o di disturbi comportamentali che potrebbero confondere il rigore scientifico o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Valori di laboratorio anormali considerati potenzialmente clinicamente significativi.
• Procedure chirurgiche elettive recenti o pianificate che potrebbero confondere il rigore scientifico o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Mancato ottenimento del consenso informato adeguato.
• Motivo per ritenere che il soggetto o i genitori del soggetto non rispetteranno le procedure di studio delineate nel protocollo di studio.
• Aver ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o pianificare di ricevere un farmaco sperimentale (diverso dalla terapia genica) durante lo studio.
• Iscrizione e partecipazione ad un altro studio clinico interventistico 90 giorni prima della prima visita.

Per il gruppo di controllo

• Impossibilità di partecipare alla valutazione clinica come determinato dai ricercatori principali.
• Qualsiasi altra situazione che escluderebbe il soggetto da sottoporsi a qualsiasi altra procedura richiesta in questo studio.
• La presenza di una significativa compromissione del sistema nervoso centrale correlata all'AP-4 o di disturbi comportamentali che potrebbero confondere il rigore scientifico o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Procedure chirurgiche elettive recenti o pianificate che potrebbero confondere il rigore scientifico o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Mancato ottenimento del consenso informato adeguato.
• Motivo per ritenere che il soggetto o i genitori del soggetto non rispetteranno le procedure di studio delineate nel protocollo di studio.
• Hanno ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o intendono ricevere un farmaco sperimentale durante lo studio.
• Iscrizione e partecipazione ad un altro studio clinico interventistico 90 giorni prima della prima visita.