Fase 3, estudio abierto para evaluar la eficacia y seguridad de una única administración intratecal lumbar de MELPIDA en personas con paraplejía espástica hereditaria tipo 50 (SPG50) frente a controles concurrentes prospectivos emparejados. (SPG50)

Criterios de inclusión:

Para el grupo de tratamiento

• Hombres y mujeres entre 23 y 72 meses de edad al momento de la selección.
• Diagnóstico molecularmente confirmado de SPG50 (confirmado por un laboratorio certificado por CLIA, con marca CE o equivalente): análisis de mutación del ADN genómico que demuestra 1) variantes bialélicas patógenas y/o probables patógenas en el gen AP4M1, o 2) variantes bialélicas con una variante patógena y/o probablemente patógena en trans con una variante de significado incierto si existe evidencia de laboratorio de pérdida de la función AP-4.
• Capacidad para sentarse de forma independiente durante 3 segundos (Ítem 24 del GMFM-88).
• Los sujetos deben tener características de disfunción neurológica según la historia clínica y el examen físico.
• Dosis estables de medicamentos concomitantes como medicamentos contra la espasticidad, medicamentos anticonvulsivos, medicamentos para el manejo del comportamiento, medicamentos para dormir y dietas especiales, suplementos o apoyo nutricional durante al menos 3 meses antes de la evaluación. Si hay cambios recientes (<3 meses) en los medicamentos, se puede permitir al sujeto según el criterio del investigador.
• Dos padres con custodia con capacidad legal (representantes legalmente aceptables) para ejecutar un consentimiento aprobado por el IRB para investigación médica deben poder participar en el proceso de consentimiento. Si sólo uno de los padres tiene la custodia exclusiva para dar su consentimiento para la investigación médica, entonces ese padre debe poder participar activamente en el proceso de consentimiento.
• Los representantes legalmente aceptables deben poder asistir a todas las visitas de estudio programadas y brindar comentarios sobre los síntomas y el desempeño del sujeto como se describe en el protocolo.
• Los sujetos y cuidadores deben demostrar capacidad para viajar al centro de estudios. Durante los 30 días posteriores al tratamiento, los sujetos deben residir dentro de un radio de 100 millas del sitio clínico.

Para el grupo de control

• Hombres y mujeres entre 21 y 78 meses de edad al momento de la selección.
• Un diagnóstico molecularmente confirmado de SPG47, SPG50 o SPG52 (confirmado por un laboratorio certificado por CLIA, con marca CE o equivalente). Análisis de mutación del ADN genómico que demuestra 1) variantes bialélicas patógenas y/o probablemente patógenas en el gen AP4B1, AP4M1 o AP4S1, o 2) variantes bialélicas con una variante patógena y/o probablemente patógena en trans con una variante de incierto significancia si existe evidencia de laboratorio de pérdida de la función AP-4.
• Capacidad para sentarse de forma independiente durante 3 segundos (Ítem 24 del GMFM-88).
• Los sujetos deben tener características de disfunción neurológica según la historia clínica y el examen físico.
• Dos padres con custodia con capacidad legal (representantes legalmente aceptables) para ejecutar un consentimiento aprobado por el IRB para investigación médica deben poder participar en el proceso de consentimiento. Si sólo uno de los padres tiene la custodia exclusiva para dar su consentimiento para la investigación médica, entonces ese padre debe poder participar activamente en el proceso de consentimiento.
• Los representantes legalmente aceptables deben poder asistir a todas las visitas de estudio programadas y brindar comentarios sobre los síntomas y el desempeño del sujeto como se describe en el protocolo.
• Los sujetos y cuidadores deberán demostrar capacidad para desplazarse al centro de estudios.

Criterios de exclusión:

Para el grupo de tratamiento

• Incapacidad para participar en la evaluación clínica según lo determinen los investigadores principales.
• Valores de laboratorio anormales clínicamente significativos (hemoglobina < 6 o > 20 g/dL; glóbulos blancos > 20 000 por cm3, recuento de plaquetas < 100 000 por cm3; INR > LSN; GGT, ALT y AST o bilirrubina total > 1,5 × LSN, creatinina ≥ 1,5 mg/dL) antes de la terapia de reemplazo genético.
• Presencia de una afección médica concomitante que impida una punción lumbar o el uso de anestésicos para procedimientos con sedantes.
• Trastorno hemorrágico o cualquier otra condición o circunstancia médica en la que una punción lumbar esté contraindicada según la política institucional local.
• Miocardiopatía documentada o anomalías cardíacas congénitas significativas.
• Incapacidad para ser sedado de forma segura en opinión del anestesiólogo clínico.
• Antecedentes de reacción alérgica grave o potencialmente mortal a sirolimus, tacrolimus, corticosteroides o gadolinio.
• Enfermedad concomitante o requerimiento de tratamiento farmacológico crónico que a juicio del IP genere riesgos innecesarios para la transferencia génica.
• Tratamiento farmacológico crónico concomitante que provocaría interacciones clínicamente significativas con los agentes inmunosupresores utilizados en el estudio.
• Cualquier elemento que excluya al sujeto de poder someterse a una resonancia magnética según la política institucional local.
• Cualquier otra situación que excluya al sujeto de someterse a cualquier otro procedimiento requerido en este estudio.
• La presencia de deterioro significativo del SNC relacionado con AP-4 o alteraciones del comportamiento que confundirían el rigor científico o la interpretación de los resultados del estudio.
• Valores de laboratorio anormales que se consideran potencialmente clínicamente significativos.
• Procedimientos quirúrgicos electivos recientes o planificados que confundirían el rigor científico o la interpretación de los resultados del estudio.
• No obtener el consentimiento informado adecuado.
• Razón para creer que el sujeto o los padres del sujeto no cumplirán con los procedimientos del estudio descritos en el protocolo del estudio.
• Haber recibido un medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores a la evaluación o planear recibir un medicamento en investigación (que no sea terapia génica) durante el estudio.
• Inscripción y participación en otro ensayo clínico intervencionista 90 días antes de la primera visita.

Para el grupo de control

• Incapacidad para participar en la evaluación clínica según lo determinen los investigadores principales.
• Cualquier otra situación que excluya al sujeto de someterse a cualquier otro procedimiento requerido en este estudio.
• La presencia de deterioro significativo del SNC relacionado con AP-4 o alteraciones del comportamiento que confundirían el rigor científico o la interpretación de los resultados del estudio.
• Procedimientos quirúrgicos electivos recientes o planificados que confundirían el rigor científico o la interpretación de los resultados del estudio.
• No obtener el consentimiento informado adecuado.
• Razón para creer que el sujeto o los padres del sujeto no cumplirán con los procedimientos del estudio descritos en el protocolo del estudio.
• Haber recibido un medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores a la evaluación o planea recibir un medicamento en investigación durante el estudio.
• Inscripción y participación en otro ensayo clínico intervencionista 90 días antes de la primera visita.