Fase 3, open-label onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van een enkele lumbale intrathecale toediening van MELPIDA bij personen met erfelijke spastische paraplegie type 50 (SPG50) versus gematchte prospectieve gelijktijdige controles. (SPG50)

Inclusiecriteria:

Voor de behandelgroep

• Mannen en vrouwen tussen de 23 maanden en 72 maanden oud op het moment van screening.
• Moleculair bevestigde diagnose van SPG50 (bevestigd door een CLIA-gecertificeerd, CE-gemarkeerd of gelijkwaardig laboratorium): Genomische DNA-mutatieanalyse die 1) bi-allelische pathogene en/of waarschijnlijk pathogene varianten in het AP4M1-gen aantoont, of 2) bi-allelische varianten met één pathogene en/of waarschijnlijk pathogene variant in trans met een variant van onzekere significantie als laboratoriumbewijs van verlies van AP-4-functie bestaat.
• Mogelijkheid om 3 seconden zelfstandig te zitten (item 24 van de GMFM-88).
• De proefpersonen moeten op grond van de klinische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek kenmerken van neurologische disfunctie vertonen.
• Stabiele doses gelijktijdig toegediende medicijnen zoals medicijnen tegen spasticiteit, medicijnen tegen epilepsie, medicijnen voor gedragsbeheersing, slaapmedicatie en speciale diëten, supplementen of voedingsondersteuning gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening. Als er recente wijzigingen (< 3 maanden) in de medicatie zijn, kan de proefpersoon volgens het oordeel van de onderzoeker worden toegelaten.
• Twee verzorgende ouders met wettelijke bevoegdheid (wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers) om een ​​door de IRB goedgekeurde toestemming voor medisch onderzoek uit te voeren, moeten kunnen deelnemen aan het toestemmingsproces. Als slechts één ouder het exclusieve gezag heeft om toestemming te geven voor medisch onderzoek, moet die ouder actief kunnen deelnemen aan het toestemmingsproces.
• Wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers moeten alle geplande studiebezoeken kunnen bijwonen en feedback kunnen geven over de symptomen en prestaties van de proefpersoon, zoals beschreven in het protocol.
• De proefpersonen en verzorgers moeten aantonen dat ze naar het studiecentrum kunnen reizen. Gedurende de 30 dagen na de behandeling moeten proefpersonen binnen een straal van 160 kilometer van de klinische locatie verblijven.

Voor de controlegroep

• Mannen en vrouwen tussen de 21 en 78 maanden oud op het moment van screening.
• Een moleculair bevestigde diagnose van SPG47, SPG50 of SPG52 (bevestigd door een CLIA-gecertificeerd, CE-gemarkeerd of gelijkwaardig laboratorium). Genomische DNA-mutatieanalyse die 1) bi-allelische pathogene en/of waarschijnlijk pathogene varianten in het AP4B1-, AP4M1- of AP4S1-gen aantoont, of 2) bi-allelische varianten met één pathogene en/of waarschijnlijk pathogene variant in trans met een variant van onzeker betekenis als er laboratoriumbewijs bestaat voor verlies van de AP-4-functie.
• Mogelijkheid om 3 seconden zelfstandig te zitten (item 24 van de GMFM-88).
• De proefpersonen moeten op grond van de klinische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek kenmerken van neurologische disfunctie vertonen.
• Twee verzorgende ouders met wettelijke bevoegdheid (wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers) om een ​​door de IRB goedgekeurde toestemming voor medisch onderzoek uit te voeren, moeten kunnen deelnemen aan het toestemmingsproces. Als slechts één ouder het exclusieve gezag heeft om toestemming te geven voor medisch onderzoek, moet die ouder actief kunnen deelnemen aan het toestemmingsproces.
• Wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers moeten alle geplande studiebezoeken kunnen bijwonen en feedback kunnen geven over de symptomen en prestaties van de proefpersoon, zoals beschreven in het protocol.
• De proefpersonen en verzorgers moeten aantonen dat zij in staat zijn naar het studiecentrum te reizen.

Uitsluitingscriteria:

Voor de behandelgroep

• Onvermogen om deel te nemen aan de klinische evaluatie zoals bepaald door de hoofdonderzoekers.
• Klinisch significante afwijkende laboratoriumwaarden (hemoglobine < 6 of > 20 g/dl; witte bloedcellen > 20.000 per cmm, aantal bloedplaatjes < 100.000 per cmm; INR > ULN; GGT, ALT en AST of totaal bilirubine > 1,5 x ULN, creatinine ≥ 1,5 mg/dl) voorafgaand aan genvervangingstherapie.
• Aanwezigheid van een bijkomende medische aandoening die een lumbaalpunctie of het gebruik van anesthetica voor verdoofde procedures uitsluit.
• Bloedingsstoornis of enige andere medische aandoening of omstandigheid waarbij een lumbaalpunctie gecontra-indiceerd is volgens het lokale beleid van de instelling.
• Gedocumenteerde cardiomyopathie of significante aangeboren hartafwijkingen.
• Onvermogen om veilig te worden verdoofd naar het oordeel van de klinisch anesthesioloog.
• Voorgeschiedenis van ernstige/levensbedreigende allergische reactie op sirolimus, tacrolimus, corticosteroïden of gadolinium.
• Gelijktijdige ziekte of noodzaak voor chronische medicamenteuze behandeling die naar de mening van de PI onnodige risico's voor genoverdracht met zich meebrengt.
• Gelijktijdige chronische behandeling met geneesmiddelen die klinisch significante interacties zou veroorzaken met immunosuppressiva die in het onderzoek werden gebruikt.
• Elk item dat de proefpersoon zou uitsluiten van de mogelijkheid om MRI te ondergaan volgens het lokale institutionele beleid.
• Elke andere situatie die de proefpersoon zou uitsluiten van het ondergaan van enige andere procedure die in dit onderzoek vereist is.
• De aanwezigheid van significante AP-4-gerelateerde stoornissen van het CZS of gedragsstoornissen die de wetenschappelijke nauwkeurigheid of interpretatie van de resultaten van het onderzoek zouden verstoren.
• Abnormale laboratoriumwaarden die als potentieel klinisch significant worden beschouwd.
• Recente of geplande electieve chirurgische ingrepen die de wetenschappelijke nauwkeurigheid of interpretatie van de resultaten van het onderzoek zouden verwarren.
• Het niet verkrijgen van de juiste geïnformeerde toestemming.
• Reden om aan te nemen dat de proefpersoon of de ouders van de proefpersoon de onderzoeksprocedures zoals beschreven in het onderzoeksprotocol niet zullen naleven.
• U heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening een onderzoeksgeneesmiddel ontvangen of bent van plan tijdens het onderzoek een onderzoeksgeneesmiddel (anders dan gentherapie) te krijgen.
• Inschrijving en deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek 90 dagen vóór het eerste bezoek.

Voor de controlegroep

• Onvermogen om deel te nemen aan de klinische evaluatie zoals bepaald door de hoofdonderzoekers.
• Elke andere situatie die de proefpersoon zou uitsluiten van het ondergaan van enige andere procedure die in dit onderzoek vereist is.
• De aanwezigheid van significante AP-4-gerelateerde stoornissen van het CZS of gedragsstoornissen die de wetenschappelijke nauwkeurigheid of interpretatie van de resultaten van het onderzoek zouden verstoren.
• Recente of geplande electieve chirurgische ingrepen die de wetenschappelijke nauwkeurigheid of interpretatie van de resultaten van het onderzoek zouden verwarren.
• Het niet verkrijgen van de juiste geïnformeerde toestemming.
• Reden om aan te nemen dat de proefpersoon of de ouders van de proefpersoon de onderzoeksprocedures zoals beschreven in het onderzoeksprotocol niet zullen naleven.
• U heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening een onderzoeksgeneesmiddel ontvangen of is van plan om tijdens het onderzoek een onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen.
• Inschrijving en deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek 90 dagen vóór het eerste bezoek.