Étude de phase 3 sur le PDS0101 et le pembrolizumab dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent/métastatique HPV16+ (VERSATILE-003)

Critères d'inclusion:

1. Le sujet (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit son consentement éclairé écrit pour l'étude.
2. Le sujet est âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.

3. Ont des antécédents de diagnostic histologique ou cytologiquement confirmé de cancer des cellules épidermoïdes récurrentes et / ou métastatiques de la tête et du cou (HNSCC) avec:

   1. Emplacement de la tumeur primaire éligible de l'oropharynx, de la cavité buccale, de l'hypopharynx ou du larynx.
   2. Positivité tumorale HPV16 (tests centrales) en utilisant le kit PCR RGQ du panneau HPV de Therascreen (Qiagen).
   3. Expression tumorale PD-L1 définie comme un CPS ≥ 1 en utilisant le test du pembrolizumab (KeyTruda®) approuvé par la FDA (Test local).
   4. Aucune thérapie anticancéreuse systémique antérieure administrée dans le cadre récurrent ou métastatique incurable. La thérapie systémique qui a été achevée plus de 6 mois avant la randomisation, si elle est donnée dans le cadre du traitement multimodal pour les maladies localement avancées, est autorisée.
4. Ont une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 déterminée par le site et confirmée par BICR. Afin des conseils aux enquêteurs du site, les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans de telles lésions.

5. Le sujet a une fonction d'organe adéquate définie par les paramètres suivants (tous les échantillons doivent être collectés dans les 15 jours précédant la randomisation):

   • Hématologique: nombre absolu des neutrophiles (ANC) ≥1500 / μL, plaquettes ≥ 100 000 / μl; Hémoglobine ≥9,0 g / dL ou ≥5,6 mmol / L;
   • Renal: taux de filtration glomérulaire estimé ≥30 ml / min en utilisant l'équation de la collaboration d'épidémiologie de la maladie rénale chronique (CKD-EPI).
   • Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN, d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 LSN (si approuvé par le moniteur médical, ≤ 5 × LSN pour sujets présentant des métastases hépatiques ; AST et ALT > 5 à 20 x LSN peuvent être inclus si asymptomatique).
   • Coagulation: INR, temps de prothrombine (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, INR ou PT- devrait être dans la gamme thérapeutique de l'anticoagulant.
6. Pour les sujets féminins définis comme des femmes en âge de procréer (WOCBP), un test de grossesse urinaire négatif doit être obtenu lors du dépistage. Si le test d’urine ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les femmes chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis au moins 2 ans n’ont pas besoin de test de grossesse.
7. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif comme méthode de contraception efficace en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
8. Avoir un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

Critères d'exclusion:

1. Emplacement tumoral primaire du nasopharynx (toute histologie).
2. Si le test de grossesse urinaire est positif. Si le test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
3. A reçu un traitement antérieur avec une immunothérapie spécifique au HPV, notamment les vaccins thérapeutiques du cancer et l'immunothérapie cellulaire. Remarque: Les sujets qui ont reçu des vaccins prophylactiques HPV sont éligibles à l'inscription.
4. A reçu une thérapie antérieure avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulant ou co-inhibiteur, y compris mais sans s'y limiter, CTLA-4, OX40 , CD137.
5. A subi une chirurgie majeure, y compris la résection chirurgicale de la tumeur, dans les 30 jours précédant la randomisation, et n'a pas complètement récupéré comme évalué par l'enquêteur.

6. A reçu une radiothérapie avant la randomisation en dehors des périodes de lavage minimales suivantes, et n'a pas complètement récupéré comme évalué par l'enquêteur:

   • Radiothérapie fractionnée, 2 semaines
   • Radiochirurgie stéréotaxique, 1 semaine
   • Radiothérapie palliative, 1 semaine

7. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation.

   Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, ce qui suit:

   La rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle / zoster (varice de poulet), la fièvre jaune, la rage, le bacillus calmette-guérin (BCG) et le vaccin typhoïde. Les vaccins de grippe saisonniers pour l'injection sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés; Cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flumist ®) ou les vaccins atténués vivants ne sont pas autorisés dans les 30 jours précédant la randomisation.

8. A reçu des agents immunomodulatants ou immunosuppresseurs (par exemple, les interférons (IFN), le facteur de nécrose tumorale, les interleukins, les immunoglobulines ou d'autres modificateurs de réponse biologique (facteur de stimulation de la colonie de granulocytes [GCSF] ou le facteur de stimulation du macrophage du granulocyte [GMCSF]) .
9. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant la randomisation. Remarque : les sujets qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant que cela est autorisé dans le consentement à cette étude et 30 jours après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
10. A subi une transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques allogéniques au cours des 5 dernières années. Remarque: les sujets qui ont subi une transplantation il y a plus de 5 ans sont éligibles tant qu'il n'y a pas de symptômes de maladie greffale et hôte [GVHD].
11. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (je prends une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone). Remarque : L'utilisation actuelle ou récente de stéroïdes intranasaux, intra-articulaires et topiques est autorisée pour la gestion des symptômes et est cliniquement indiquée.
12. Présente une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : Sujets atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ, tumeurs superficielles de la vessie [non infiltrées]) ou d'autres tumeurs malignes ayant subi un traitement potentiellement curatif. thérapie sont éligibles à l’inscription.

13. A connu la méningite carcinomateuse et / ou les métastases du système nerveux central actif (SNC) telles que définies par de nouvelles métastases cérébrales ou des métastases cérébrales progressives qui n'ont pas été soumises à une thérapie dirigée par le SNC depuis la progression documentée. Remarque: les sujets avec des métastases cérébrales précédemment traités sont éligibles si tous les critères suivants sont remplis:

    1. radiologiquement stable, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 30 jours par une imagerie répétée (à noter que une imagerie répétée doit être réalisée lors de la sélection de l'étude),
    2. neurologiquement stable, et
    3. sans exigence de traitement des stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la randomisation.
14. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique et est autorisé.
15. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou a une pneumonite actuelle. Remarque: Les sujets ayant des antécédents de pneumonite radiologique qui sont complètement récupérés sont éligibles.
16. A une infection active nécessitant un traitement systémique (par exemple, IV ou anti-infectiel oral).
17. - A un virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu et un nombre de CD4 < 350 cellules/μL et/ou des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois. Remarque : Les sujets qui suivent un traitement antirétroviral stable depuis au moins 30 jours et ont une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL et qui ne répondent pas aux critères d'exclusion ci-dessus peuvent être inscrits.
18. A des antécédents d'infection par l'hépatite B (VHB) ou est connu pour être positif à l'antigène du VHB (AgHbs)/ADN du virus du VHB.
19. Présente une hépatite C active définie par un résultat C Ab positif connu et des résultats quantitatifs connus d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test. Remarque : les sujets ayant des antécédents d'infection par le VHC qui ont terminé un traitement antiviral curatif et dont la charge virale du VHC est inférieure à la limite de quantification peuvent être inscrits.
20. a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
21. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du sujet à coopérer avec les exigences de l'étude.
22. Allaite-t-il pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose de tout traitement à l'étude.
23. A eu une greffe de tissu allogénique / organe solide.

24. Les sujets féminins définissent comme WOCBP involontaire ou incapable d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pour la durée de l'étude:

    1. Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation.
    2. Contraception hormonale uniquement progestative
    3. Dispositif intra-utérin
    4. Système de libération de l'hormone intra-utérine
    5. Occlusion tubaire bilatérale
    6. Le partenaire vasectomisé est une méthode de contraception très efficace à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel des femmes participantes aux femmes en matière de potentiel de procréation (WOCBP) et que le partenaire vasctomisé a reçu une évaluation médicale du succès chirurgical.
25. Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité (≥Grade 3) au pembrolizumab, PDS0101 ou à leurs excipients.