Исследование фазы 3 PDS0101 и пембролизумаба при рецидивирующем/метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи HPV16+ (VERSATILE-003)

Критерии включения:

1. Субъект (или юридически приемлемый представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие для исследования.
2. Возраст субъекта ≥18 лет на день подписания информированного согласия.

3. Иметь в анамнезе гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рецидивирующего и/или метастатическогок-клеточного рака головы и шеи (HNSCC) с:

   1. Приемлемое местоположение первичной опухоли ротоглотки, полости рта, гипофаринса или гортани.
   2. Положительный результат на опухоль ВПЧ16 (центральное тестирование) с использованием набора для ПЦР Therascreen HPV Panel RGQ PCR Kit (QIAGEN).
   3. Экспрессия PD-L1 в опухоли определяется как CPS ≥ 1 с использованием одобренного FDA анализа пембролизумаба (KEYTRUDA®) (локальное тестирование).
   4. Нет предварительной системной противоопухолевой терапии, вводимой в неизлечимой рецидивирующей или метастатической обстановке. Системная терапия, которая была завершена более чем за 6 месяцев до рандомизации, если это было частью мультимодального лечения для местного распространенного заболевания, разрешена.
4. Иметь измеримое заболевание на основании RECIST 1.1, определенное на месте и подтвержденное BICR. В качестве руководства для исследователей на месте опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.

5. У субъекта адекватная функция органов, определяемая следующими параметрами (все образцы должны быть собраны в течение 15 дней до рандомизации):

   • Гематологический: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл, тромбоциты ≥100000/мкл; Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л;
   • Почки: расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥30 мл/мин с использованием уравнения сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI).
   • Печеночный: общий билирубин ≤1,5 ​​× uln или прямой билирубин ≤uln для субъектов с общим уровнем билирубина> 1,5 × uln, аспартат -аминотрансфераза (AST) и аланиновой аминотрансферазой (ALT) ≤2.5 (если одобрено медицинским монитором, ≤5 × uln для для для для Субъекты с метастазами печени;
   • Коагуляция: INR, время протромбина (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Если субъект получает антикоагулянтную терапию, INR или PT- должны находиться в рамках терапевтического диапазона антикоагулянта.
6. Для женщин -субъектов, определенных как женщины детородного потенциала (WOCBP), отрицательный тест на беременность мочи должен быть получен во время скрининга. Если тест мочи не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на сыворотку беременности. Женщины, которые хирургически стерильны или не менее 2 лет в постменопаузе не требуют тестирования на беременность.
7. Субъекты мужского пола детородного возраста должны согласиться использовать презерватив в качестве эффективного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
8. Иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

Критерии исключения:

1. Первичная локализация опухоли носоглотки (любая гистология).
2. Если тест на беременность мочи является положительным. Если тест мочи не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на сыворотку беременности.
3. Получил предварительную терапию с помощью HPV-специфической иммунотерапии, включая терапевтические вакцины по раку и клеточную иммунотерапию. Примечание. Субъекты, получившие профилактические вакцины против ВПЧ, имеют право на участие в зачислении.
4. Ранее получал терапию агентом анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор, включая, помимо прочего, CTLA-4, OX40. , CD137.
5. Перенес серьезную хирургию, включая хирургическую резекцию опухоли, в течение 30 дней до рандомизации, и не полностью восстановилась, как оцениваемая исследователем.

6. Получил лучевую терапию до рандомизации за пределами следующих минимальных периодов вымывания и не полностью восстановилась, как оценивается исследователем:

   • Фракционированная лучевая терапия, 2 недели
   • Стереотаксическая радиохирургия, 1 неделя
   • Паллиативная радиационная терапия, 1 неделя

7. Получил живую вакцину в течение 30 дней до рандомизации.

   Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующее:

   вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/опоясывающего лишая (ветряная оспа), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой вакцины с убитым вирусом и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist ® ) или живые аттенуированные вакцины не разрешены в течение 30 дней до рандомизации.

8. Получил иммуномодулирующие или иммуносупрессивные агенты (например, интерфероны (IFN), фактор некроза опухоли, интерлейкины, иммуноглобулины или другие модификаторы биологического ответа (гранулоциты-стимулирующие фактор [GCS] или гранулоцита-стимуляции [GMCSF] в 30 дней приносящих в 30 дней))) Полем
9. В настоящее время участвует в исследовании исследовательского агента или участвует или участвует или использовал исследовательское устройство в течение 30 дней до рандомизации. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, которые вступили в фазу последующего исследования исследовательского исследования, могут участвовать до тех пор, пока оно разрешено в этом согласии в этом исследовании и составила через 30 дней после последней дозы предыдущего исследовательского агента.
10. Перенес ранее аллогенной гемопоэтической трансплантации стволовых клеток в течение последних 5 лет. Примечание. Субъекты, у которых была пересадка более 5 лет назад, имеют право, если не существует симптомов заболевания трансплантата против хоста [GVHD].
11. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную терапию стероидами (I A доза, превышающая 10 мг в день, эквивалентного преднизона). ПРИМЕЧАНИЕ. Текущее или недавнее использование интраназальных, внутрисулярных и местных стероидов разрешено для лечения симптомов, клинически указывается.
12. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Субъекты с базальноклеточной карциномой кожи, плоскоклеточной карциномой кожи или карциномой in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ, поверхностными [неинфильтрированными] опухолями мочевого пузыря) или другими злокачественными опухолями, которые подверглись потенциальному излечению. терапия имеют право на участие.

13. Знал метастазы карциноматозного менингита и/или активной центральной нервной системы (ЦНС), как определено новыми метастазами мозга или прогрессирующими метастазами головного мозга, которые не подвергались терапии, направленной на ЦНС с момента задокументированного прогрессирования. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с ранее лечившимися метастазами мозга имеют право, если все следующие критерии соблюдены:

    1. радиологически стабилен, т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 30 дней при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна проводиться во время скрининга исследования),
    2. неврологически стабильны и
    3. Без требования обработки стероидов в течение не менее 14 дней до рандомизации.
14. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения за последние 2 года (то есть с использованием агентов, модифицирующих заболевание, или иммуносупрессивные препараты). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами для недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением и допускается.
15. В анамнезе имеется интерстициальное заболевание легких или текущий пневмонит. Примечание. К участию допускаются субъекты, перенесшие радиационный пневмонит в анамнезе и полностью выздоровевшие.
16. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии (например, внутривенного или перорального противоинфекционного препарата).
17. Имеет известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и количество CD4 < 350 клеток/мкл и/или в анамнезе была СПИД-индикаторная оппортунистическая инфекция в течение последних 12 месяцев. Примечание. В исследование могут быть включены субъекты, которые получают стабильную антиретровирусную терапию в течение не менее 30 дней и имеют вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл и которые не соответствуют вышеуказанному критерию исключения.
18. Имеет историю инфекции гепатита B (HBV) или, как известно, является положительным для ДНК антигена HBV (HBSAG)/HBV.
19. Имеет активный гепатит С, определяемый известным положительным результатом C ab и известными количественными результатами РНК HCV больше, чем более низкие пределы обнаружения анализа. Примечание. Субъекты с историей ВГС -инфекции, которые завершили лечебную противовирусную обработку и имели вирусную нагрузку ВГС ниже предела количественной оценки.
20. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать, по мнению лечащего исследователя.
21. Имеет известное психиатрическое расстройство или злоупотребление психоактивными веществами, которое мешает способности субъекта сотрудничать с требованиями исследования.
22. Кручное вскармливание в рамках прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с посещения скрининга через 120 дней после последней дозы любого исследования.
23. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.

24. Женщины -субъекты, определяемые как WOCBP, не желающие или неспособные использовать высокоэффективный метод (ы) контрацепции в течение всего исследования:

    1. Комбинированный (эстроген и прогестоген, содержащий) гормональную контрацепцию, связанную с ингибированием овуляции.
    2. Гормональная контрацепция только для прогестогена
    3. Внутриматочное устройство
    4. Внутренняя система выделения гормонов
    5. Двусторонняя трубная окклюзия
    6. Васэктомизированный партнер является высокоэффективным методом контроля над рождаемостью, при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером для женщин -участника детородного потенциала (WOCBP) и что партнер с вазэктомией получил медицинскую оценку хирургического успеха.
25. История реакций аллергической или гиперчувствительности (≥Grade 3) на пембролизумаб, PDS0101 или их наполнители.