Estudio de fase 3 de PDS0101 y pembrolizumab en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente/metastásico VPH16+ (VERSATILE-003)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto (o el representante legalmente aceptable, si corresponde) proporciona el consentimiento informado por escrito para el estudio.
2. El sujeto es ≥18 años de edad el día de firmar el consentimiento informado.

3. Tiene antecedentes de diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) recurrente y/o metastásico con:

   1. Ubicación elegible del tumor primario de orofaringe, cavidad oral, hipofaringe o laringe.
   2. Positividad del tumor HPV16 (prueba central) mediante el kit therascreen HPV Panel RGQ PCR (QIAGEN).
   3. La expresión tumoral PD-L1 definida como un CPS ≥ 1 usando el ensayo de pembrolizumab (KeyTruda®) aprobado por la FDA (pruebas locales).
   4. No se ha administrado ninguna terapia anticancerígena sistémica previa en el contexto metastásico o recurrente incurable. Se permite la terapia sistémica que se completó más de 6 meses antes de la aleatorización, si se administra como parte de un tratamiento multimodal para la enfermedad localmente avanzada.
4. Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 según lo determine el sitio y lo confirme BICR. Como guía para los investigadores del sitio, las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

5. El sujeto tiene una función orgánica adecuada definida por los siguientes parámetros (todas las muestras deben recolectarse dentro de los 15 días anteriores a la aleatorización):

   • Hematológico: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL, Plaquetas ≥100.000/μL; Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L;
   • Renal: tasa de filtración glomerular estimada ≥30 ml/min utilizando la ecuación de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI).
   • Hepática: bilirrubina total ≤1.5 × Uln o bilirrubina directa ≤uln para sujetos con niveles totales de bilirrubina> 1.5 × ULN, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2.5 Uln (si está aprobado por monitor médico, ≤5 × ULN para para para Los sujetos con metástasis hepáticas;
   • Coagulación: INR, tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN; si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, el INR o PT deben estar dentro del rango terapéutico del anticoagulante.
6. Para las femeninas definidas como mujeres de potencial de maternidad (WOCBP), se debe obtener una prueba negativa de embarazo de orina durante la detección. Si la prueba de orina no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las mujeres que son quirúrgicamente estériles o al menos 2 años posmenopáusicas no requieren pruebas de embarazo.
7. Los varones en edad fértil deben aceptar utilizar un condón como método anticonceptivo eficaz comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
8. Tener un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 o 1.

Criterios de exclusión:

1. Ubicación del tumor primario de nasofaringe (cualquier histología).
2. Si la prueba de embarazo de orina es positiva. Si la prueba de orina no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
3. Ha recibido terapia previa con inmunoterapia específica para el VPH, incluidas vacunas terapéuticas contra el cáncer e inmunoterapia celular. Nota: los sujetos que hayan recibido vacunas profilácticas contra el VPH son elegibles para la inscripción.
4. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o co-inhibitorio que incluye, entre otros, CTLA-4, OX40 , CD137.
5. Ha tenido una cirugía mayor, incluida la resección quirúrgica del tumor, dentro de los 30 días previos a la aleatorización, y no se ha recuperado completamente según lo evaluado por el investigador.

6. Ha recibido radioterapia antes de la aleatorización fuera de los siguientes períodos mínimos de lavado, y no se ha recuperado completamente según lo evaluado por el investigador:

   • Radioterapia fraccionada, 2 semanas
   • Radiocirugía estereotáctica, 1 semana
   • Radioterapia paliativa, 1 semana.

7. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.

   Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes:

   sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist ®) o las vacunas vivas atenuadas no están permitidas dentro de los 30 días previos a la aleatorización.

8. Has received immunomodulatory or immunosuppressive agents (e.g., interferons (IFNs), tumor necrosis factor, interleukins, immunoglobulins or other biological response modifiers (granulocyte colony-stimulating factor [GCSF] or granulocyte macrophage stimulating factor [GMCSF]) within 30 days prior to randomization .
9. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización. Nota: Los sujetos que ingresaron a la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que esté permitido en el consentimiento de ese estudio y hayan transcurrido 30 días después de la última dosis del agente en investigación anterior.
10. Se ha sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas previas en los últimos 5 años. Nota: Los sujetos que han tenido un trasplante más de 5 años son elegibles siempre que no haya síntomas de enfermedad de injerto a host [GVHD].
11. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (una dosis superior a 10 mg diarios de equivalente de prednisona). Nota: El uso actual o reciente de esteroides intranasales, intraarticulares y tópicos está permitido para el tratamiento de los síntomas y está clínicamente indicado.
12. Tiene una malignidad adicional conocida que está progresando o ha requerido un tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Sujetos con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer cervical in situ, tumores de vejiga superficiales [no infiltrados]) u otros tumores malignos La terapia es elegible para la inscripción.

13. Ha conocido la meningitis carcinomatosa y/o las metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) según lo definido por nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales progresivas que no han sido sometidas a terapia dirigida al SNC desde la progresión documentada. Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente son elegibles si se cumplen todos los siguientes criterios:

    1. radiológicamente estable, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 30 días mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la detección del estudio),
    2. neurológicamente estable y
    3. sin requisito de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la aleatorización.
14. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido un tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera un tratamiento sistémico y se permite.
15. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o tiene neumonitis actual. Nota: Los sujetos con antecedentes de neumonitis por radiación que están completamente recuperadas son elegibles.
16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica (p. ej., antiinfecciosos intravenosos o orales).
17. Ha conocido el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el recuento de CD4 <350 células/μl y/o un historial de una infección oportunista que define el SIDA en los últimos 12 meses. Nota: Los sujetos que están en terapia antirretroviral estable durante al menos 30 días y tienen una carga viral del VIH menos de 400 copias/ml y que no cumplen con el criterio de exclusión anterior puede inscribirse.
18. Tiene antecedentes de infección por hepatitis B (VHB) o se sabe que es positivo para el antígeno del VHB (HbsAg)/ADN del virus del VHB.
19. Tiene hepatitis C activa definida por un resultado positivo conocido de C Ab y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo. Nota: Se pueden inscribir sujetos con antecedentes de infección por VHC que hayan completado el tratamiento antiviral curativo y tengan una carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación.
20. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante la duración total del estudio, o no es lo mejor para el sujeto de participar, En opinión del investigador tratante.
21. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiere con la capacidad del sujeto de cooperar con los requisitos del estudio.
22. ¿Está amamantando dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de cualquier tratamiento del estudio?
23. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.

24. Mujeres definidas como WOCBP que no desean o no pueden utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la duración del estudio:

    1. La anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progestógeno) asociado con la inhibición de la ovulación.
    2. Anticoncepción hormonal sólo con progestágenos
    3. Dispositivo intrauterino
    4. Sistema de liberación de hormonas intrauterinas
    5. Oclusión de tubales bilateral
    6. La pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente eficaz siempre que la pareja sea la única pareja sexual de las mujeres en edad fértil (WOCBP) participante del ensayo y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía.
25. Historia de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (≥grado 3) a pembrolizumab, PDS0101 o sus excipientes.