Studio di fase 3 di PDS0101 e pembrolizumab in HPV16+ carcinoma a cellule squamose ricorrenti/metastatiche. (VERSATILE-003)

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto (o rappresentativo legalmente accettabile, se applicabile) fornisce un consenso informato scritto per lo studio.
2. Il soggetto ha ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato.

3. Avere una storia di diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) ricorrente e/o metastatico con:

   1. Posizione del tumore primario ammissibile di orofaringe, cavità orale, ipofaringe o laringe.
   2. Positività tumorale HPV16 (test centrali) utilizzando il kit PCR RGQ del pannello HPV Therascreen (QIAGEN).
   3. Espressione tumorale di PD-L1 definita come CPS ≥ 1 utilizzando il test pembrolizumab (KEYTRUDA®) approvato dalla FDA (test locale).
   4. Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica somministrata nel contesto incurabile di recidiva o metastasi. È consentita la terapia sistemica completata più di 6 mesi prima della randomizzazione, se somministrata come parte del trattamento multimodale per la malattia localmente avanzata.
4. Hanno una malattia misurabile in base a RECIST 1.1 come determinato dal sito e confermata da BICR. Come guida per gli investigatori del sito, le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se la progressione è stata dimostrata in tali lesioni.

5. Il soggetto ha una funzione d'organo adeguata definita dai seguenti parametri (tutti i campioni devono essere raccolti entro 15 giorni prima della randomizzazione):

   • Ematologico: conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1500/μl, piastrine ≥100.000/μl; Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L;
   • Renale: tasso di filtrazione glomerulare stimata ≥30 ml/min usando l'equazione della collaborazione per l'epidemiologia della malattia renale cronica (CKD-EPI).
   • Epatico: bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN o bilirubina diretta ≤ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 ULN (se approvato da Medical Monitor, ≤5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche; AST e ALT da >5 a 20 volte ULN possono essere inclusi se asintomatico).
   • Coagulazione: INR, tempo di protrombina (Pt) ≤1,5 ​​× ULN; Se il soggetto riceve una terapia anticoagulante, INR o PT- dovrebbe trovarsi all'interno di un intervallo terapeutico di anticoagulante.
6. Per i soggetti femminili definiti come donne di potenziale di gravidanza (WOCBP), durante lo screening deve essere ottenuto un test di gravidanza di urina negativa. Se il test delle urine non può essere confermato come negativo, sarà necessario un test di gravidanza sierico. Le donne che sono chirurgicamente sterili o almeno 2 anni in postmenopausa non richiedono test di gravidanza.
7. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo come metodo contraccettivo efficace a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
8. Avere uno stato di performance del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0 o 1.

Criteri di esclusione:

1. Localizzazione del tumore primario del rinofaringe (qualsiasi istologia).
2. Se il test di gravidanza sulle urine è positivo. Se il test delle urine non può essere confermato negativo, sarà necessario un test di gravidanza su siero.
3. Ha ricevuto una terapia precedente con immunoterapia specifica per HPV, compresi i vaccini contro il carcinoma terapeutico e l'immunoterapia cellulare. Nota: i soggetti che hanno ricevuto vaccini HPV profilattici sono idonei per l'iscrizione.
4. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitore incluso ma non limitato a CTLA-4, OX40 , CD137.
5. Ha subito un intervento chirurgico importante, inclusa la resezione chirurgica del tumore, nei 30 giorni precedenti la randomizzazione e non si è completamente ripreso come valutato dallo sperimentatore.

6. Ha ricevuto la radioterapia prima della randomizzazione al di fuori dei seguenti periodi di washout minimi e non si è completamente recuperato come valutato dall'investigatore:

   • Radioterapia frazionata, 2 settimane
   • Radiochirurgia stereotassica, 1 settimana
   • Radiazione palliativa, 1 settimana

7. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della randomizzazione.

   Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue:

   vaccino contro il morbillo, la parotite, la rosolia, la varicella/zoster (varicella), la febbre gialla, la rabbia, il bacillo Calmette-Guérin (BCG) e il vaccino contro il tifo. I vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini contro il virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist ® ) o i vaccini vivi attenuati non sono consentiti nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.

8. Ha ricevuto agenti immunomodulatori o immunosoppressori (ad es. interferoni (IFN), fattore di necrosi tumorale, interleuchine, immunoglobuline o altri modificatori della risposta biologica (fattore stimolante le colonie di granulociti [GCSF] o fattore stimolante i macrofagi granulocitari [GMCSF]) entro 30 giorni prima della randomizzazione .
9. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio di un agente investigativo o ha utilizzato un dispositivo investigativo entro 30 giorni prima della randomizzazione. Nota: i soggetti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio investigativo possono partecipare fintanto che è consentito in tale consenso dello studio ed è stato 30 giorni dopo l'ultima dose del precedente agente investigativo.
10. Ha subito un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche negli ultimi 5 anni. Nota: i soggetti che hanno avuto un trapianto maggiore di 5 anni fa sono ammissibili fintanto che non ci sono sintomi di malattia da trapianto contro host [GVHD].
11. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (una dose superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone). Nota: l'uso attuale o recente di steroidi intranasali, intrarticolari e topici è consentito per la gestione dei sintomi se clinicamente indicato.
12. Ha una malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. NOTA: soggetti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad esempio, carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ, tumori della vescica superficiale [non infiltrato]) o altri tumori maligni che hanno sottostimato potenzialmente curativo potenzialmente curativo curativo La terapia ha diritto all'iscrizione.

13. Ha noto la meningite carcinomatosa e/o il sistema nervoso centrale attivo (CNS) come definite da nuove metastasi cerebrali o metastasi cerebrali progressive che non sono state sottoposte a terapia diretta dal SNC da quando ha documentato la progressione. Nota: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono ammissibili se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    1. Radiologicamente stabile, cioè senza evidenza di progressione per almeno 30 giorni mediante imaging ripetuto (si noti che durante lo screening dello studio dovrebbe essere eseguito l'imaging ripetuta),
    2. neurologicamente stabile e
    3. senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della randomizzazione.
14. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata un trattamento sistemico ed è consentita.
15. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale o ha la polmonite attuale. Nota: i soggetti con una storia di polmonite da radiazioni completamente recuperati sono ammissibili.
16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica (ad es. IV o anti-infettivo orale).
17. Ha noto il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e il conteggio CD4 <350 cellule/μL e/o una storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi. Nota: i soggetti che si trovano in terapia antiretrovirale stabile per almeno 30 giorni e hanno un carico virale dell'HIV inferiore a 400 copie/mL e che non soddisfano il criterio di esclusione di cui sopra può essere iscritta.
18. Ha una storia di infezione da epatite B (HBV) o nota per essere positiva per l'antigene HBV (HBSAG)/DNA del virus HBV.
19. Ha l'epatite C attivo definita da un risultato noto positivo C AB e da risultati quantitativi di RNA quantitativi di HCV maggiori dei limiti inferiori di rilevazione del dosaggio. Nota: i soggetti con una storia di infezione da HCV che hanno completato il trattamento antivirale curativo e hanno carico virale di HCV al di sotto del limite di quantificazione possono essere iscritti.
20. Ha una storia o una prova attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto per partecipare, Secondo l'opinione dell'investigatore curante.
21. Presenta un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del soggetto di collaborare con i requisiti dello studio.
22. L'allattamento al seno entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening attraverso 120 giorni dopo l'ultima dose di qualsiasi trattamento di studio.
23. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.

24. Soggetti di sesso femminile definiti come WOCBP non disposti o incapaci di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata dello studio:

    1. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione.
    2. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico
    3. Dispositivo intrauterino
    4. Sistema di rilascio di ormoni intrauterini
    5. Occlusione tubale bilaterale
    6. Il partner vasectomizzato è un metodo contraccettivo altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale delle partecipanti allo studio sulle donne in età fertile (WOCBP) e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.
25. Storia di reazioni allergiche o di ipersensibilità (≥grade 3) a pembrolizumab, PDS0101 o loro eccipienti.