Estudo de fase 3 de PDS0101 e pembrolizumabe em carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço HPV16+ recorrente/metastático (VERSATILE-003)

Critérios de inclusão:

1. Assunto (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
2. O sujeito tem ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.

3. Ter histórico de diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de câncer de células escamosas recorrente e/ou metastático de cabeça e pescoço (CECP) com:

   1. Localização do tumor primário elegível da orofaringe, cavidade oral, hipofaringe ou laringe.
   2. Positividade do tumor HPV16 (teste central) usando o kit therascreen HPV Panel RGQ PCR (QIAGEN).
   3. Expressão tumoral de PD-L1 definida como CPS ≥ 1 usando o ensaio de pembrolizumabe (KEYTRUDA®) aprovado pela FDA (teste local).
   4. Nenhuma terapia anticâncer sistêmica anterior administrada no cenário recorrente incurável ou metastático. A terapia sistêmica que foi concluída mais de 6 meses antes da randomização, se administrada como parte do tratamento multimodal para doença localmente avançada, é permitida.
4. Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1, conforme determinado pelo local e confirmado pelo BICR. Como orientação para os pesquisadores do local, as lesões tumorais situadas em uma área anteriormente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

5. O sujeito possui função de órgão adequada definida pelos seguintes parâmetros (todas as amostras devem ser coletadas dentro de 15 dias antes da randomização):

   • Hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μl, plaquetas ≥100.000/μl; Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L;
   • Renal: Taxa estimada de filtração glomerular ≥30 ml/min usando a equação da colaboração da epidemiologia da doença renal crônica (CKD-EPI).
   • Hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN ou bilirrubina direta ≤Uln para indivíduos com níveis totais de bilirrubina> 1,5 × ULN, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 ULN (se aprovada pelo monitor médico, ≤5 ≤ ≤ ≤ ≤5 ≤2 ≤2,5 uln (se aprovado pelo monitor médico, ≤5 ≤5 ≤5 ≤5 ≤2,5 uln (se aprovado pelo monitor médico, ≤5 ≤5 ≤5 ≤5 ≤2,5 uln (se aprovado pelo monitor médico, ≤5 ≤5 ≤5 ≤2 ≤2,5 uln (se aprovado pelo monitor médico, ≤5 ≤5 ≤5 ≤2,5 uln (se aprovado pelo monitor médico, ≤5 ≤5 ≤5 ≤2,5 uln. indivíduos com metástases hepáticas;
   • Coagulação: INR, tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Se o sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante, INR ou PT- deve estar dentro da faixa terapêutica de anticoagulante.
6. Para mulheres definidas como mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), um teste de gravidez de urina negativo deve ser obtido durante a triagem. Se o teste de urina não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez. Mulheres cirurgicamente estéreis ou com pelo menos 2 anos de pós-menopausa não necessitam de testes de gravidez.
7. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar preservativo como método eficaz de contracepção, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.
8. Tenha um status de desempenho do Grupo de Oncologia da Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 ou 1.

Critérios de exclusão:

1. Localização do tumor primário da nasofaringe (qualquer histologia).
2. Se o teste de urina para gravidez for positivo. Se o teste de urina não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.
3. Recebeu terapia prévia com imunoterapia específica do HPV, incluindo vacinas terapêuticas ao câncer e imunoterapia celular. Nota: Os indivíduos que receberam vacinas profiláticas de HPV são elegíveis para inscrição.
4. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor, incluindo, mas não limitado a, CTLA-4, OX40 , CD137.
5. Foi submetido a uma grande cirurgia, incluindo ressecção cirúrgica do tumor, nos 30 dias anteriores à randomização, e não se recuperou totalmente conforme avaliado pelo investigador.

6. Recebeu radioterapia antes da randomização fora dos seguintes períodos mínimos de lavagem e não se recuperou totalmente conforme avaliado pelo investigador:

   • Radioterapia fracionada, 2 semanas
   • Radiocirurgia estereotáxica, 1 semana
   • Radioterapia paliativa, 1 semana

7. Recebeu uma vacina ao vivo dentro de 30 dias antes da randomização.

   Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, as seguintes:

   Sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (varíola de frango), febre amarela, raiva, bacillus calma-guérina (BCG) e vacina tifóide. As vacinas sazonais sobre influenza para injeção são geralmente vacinas mortas de vírus e são permitidas; No entanto, as vacinas por influenza intranasal (por exemplo, Flumist ®) ou vacinas vidas atenuadas não são permitidas dentro de 30 dias antes da randomização.

8. Recebeu agentes imunomoduladores ou imunossupressores (por exemplo, interferons (IFNs), fator de necrose tumoral, interleucinas, imunoglobulinas ou outros modificadores de resposta biológica (fator estimulador de colônias de granulócitos [GCSF] ou fator estimulador de granulócitos e macrófagos [GMCSF]) nos 30 dias anteriores à randomização .
9. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente investigacional ou usou um dispositivo experimental nos 30 dias anteriores à randomização. Nota: Os indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigacional podem participar desde que seja permitido no consentimento do estudo e 30 dias após a última dose do agente investigacional anterior.
10. Foi submetido a transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas anteriores nos últimos 5 anos. Nota: Os indivíduos que tiveram um transplante há mais de 5 anos são elegíveis, desde que não haja sintomas de doença do enxerto versus host [GVHD].
11. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica com esteróides (uma dose superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona). Nota: O uso atual ou recente de esteróides intranasais, intra-articulares e tópicos é permitido para o controle dos sintomas e é clinicamente indicado.
12. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: indivíduos com carcinoma celular basal da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer de colo do útero in situ, superficial [não infiltrado] tumores de bexiga) ou outros tumores malignos que sofreram potencialmente curativos A terapia é elegível para a inscrição.

13. Tem meningite carcinomatosa conhecida e/ou metástases ativas do sistema nervoso central (SNC), conforme definido por novas metástases cerebrais ou metástases cerebrais progressivas que não foram submetidas à terapia dirigida ao SNC desde a progressão documentada. Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis se todos os critérios a seguir forem atendidos:

    1. Radiologicamente estável, isto é, sem evidência de progressão por pelo menos 30 dias por imagem repetida (observe que a repetição de imagens deve ser realizada durante a triagem do estudo),
    2. neurologicamente estável e
    3. sem necessidade de tratamento com esteróides por pelo menos 14 dias antes da randomização.
14. Possui uma doença auto -imune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores de doenças ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteróide fisiológica para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistêmico e é permitido.
15. Tem história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite atual. Nota: Indivíduos com histórico de pneumonite por radiação que estão totalmente recuperados são elegíveis.
16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica (por exemplo, anti-infeccioso intravenoso ou oral).
17. Tem vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido e contagem de CD4 < 350 células/μL e/ou histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses. Nota: Indivíduos que estão em terapia antirretroviral estável há pelo menos 30 dias e têm carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL e que não atendem ao critério de exclusão acima podem ser inscritos.
18. Tem histórico de infecção por hepatite B (HBV) ou é conhecido como positivo para antígeno HBV (HbsAg)/DNA do vírus HBV.
19. Possui a hepatite C ativa definida por um resultado positivo de CA positivo e os resultados quantitativos de RNA quantitativo do HCV maiores que os limites inferiores de detecção do ensaio. NOTA: Os indivíduos com histórico de infecção pelo HCV que concluíram o tratamento antiviral curativo e têm carga viral do HCV abaixo do limite de quantificação podem ser inscritos.
20. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não é do melhor interesse do sujeito participar, Na opinião do investigador de tratamento.
21. Tem um distúrbio psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que interferiria na capacidade do sujeito de cooperar com os requisitos do estudo.
22. A amamentação está dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose de qualquer tratamento do estudo.
23. Teve um transplante de tecido alogênico/órgão sólido.

24. As mulheres definidas como WOCBP não querem ou não conseguirem usar métodos de contracepção altamente eficazes para a duração do estudo:

    1. Contracepção hormonal combinada (estrogênio e progestogênio) associada à inibição da ovulação.
    2. Contracepção hormonal apenas com progestágeno
    3. Dispositivo intrauterino
    4. Sistema intrauterino de liberação de hormônios
    5. Oclusão tubária bilateral
    6. O parceiro vasectomizado é um método anticoncepcional altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual das mulheres participantes do estudo com potencial para engravidar (WOCBP) e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica de sucesso cirúrgico.
25. História de reações alérgicas ou de hipersensibilidade (≥ grau 3) ao pembrolizumab, PDS0101 ou seus excipientes.