Fulvestrant avec des traitements de choix de la ribociclib par rapport au médecin a recouru après avoir terminé les inhibiteurs de la kinase 4/6 dépendants de la cycline adjuvante dans le cancer du sein métastatique HR +, HER2-

Critères d'inclusion:

1. Les participants doivent avoir au moins 19 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Le patient a un cancer du sein avancé (locorégionnellement récurrent ou métastatique) qui n'est pas prête à une thérapie curative.

3. Le patient a un cancer du sein invasif HR positif / HER2 négatif (basé sur la biopsie plus récemment analysée)

   1. Le statut HER2 est défini comme un test d'hybridation in situ négatif ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+. Si l'IHC est de 2+, un test d'hybridation in situ négative (poisson, cish ou sish) est requis par les tests locaux de laboratoire, selon les directives ASCO / CAP pour les tests HER2 (Wolff et al. 2018).
   2. Le statut RH est défini comme positif dans l'expression ER par IHC, selon les directives ASCO / CAP pertinentes (Allison et al. 2020)
4. Le patient doit avoir reçu au moins 1 an d'abémaciclib adjuvant ou de ribociclib.
5. La récidive du cancer du sein avancé a été diagnostiquée ≥ 1 an à partir de la dernière dose d'inhibiteur adjuvant CDK4 / 6.
6. Les patients doivent avoir reçu un minimum de 2 ans de traitement endocrinien adjuvant (seul ou en combinaison avec des inhibiteurs de CDK4 / 6)
7. Le patient a un ECOG PS 0 ou 1.
8. Doit avoir au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1. Les patients sans lésions mesurables doivent avoir au moins une lésion osseuse lytique.

9. Le patient a une moelle osseuse et une fonction d'organe adéquates telles que définies par les valeurs de laboratoire suivantes:

   1. Nombre de neutrophiles absolus ≥ 1,5 × 109 / L
   2. Plaquettes ≥ 100 × 109 / L
   3. Hémoglobine ≥ 9,0 g / dl
   4. Créatinine sérique <1,5 mg / dL ou CCR ≥ 50 ml / jour
   5. En l'absence de métastases hépatiques, l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) doivent être inférieures à 2,5 × limite supérieure de la normale (ULN). Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST devraient être <5 × ULN
   6. Bilirubine sérique totale <uln; ou bilirubine totale ≤ 3,0 × uln avec bilirubine directe <1,5 x uln du laboratoire local chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
10. Le patient doit être capable d'avaler une thérapie d'étude
11. Le patient doit être en mesure de communiquer avec l'investigateur et de se conformer aux exigences des procédures d'étude
12. Le patient doit être disposé à rester sur le site clinique, comme l'exige le protocole.

Critères d'exclusion:

1. Les patients dont le cancer se reproduit un an ou plus tard après avoir terminé la thérapie endocrinienne adjuvante
2. Les patients qui sont exempts de thérapie endocrinienne depuis au moins 2 ans
3. Patient dont la maladie est revenue pendant ou dans un délai d'après 1 an suivant le traitement de l'inhibiteur de CDK4 / 6 adjuvant.
4. Patient qui a reçu un palbociclib adjuvant indépendamment de l'intervalle sans maladie.
5. Les patients qui n'ont pas reçu de traitement adjuvant de l'inhibiteur de CDK4 / 6 ou qui ont reçu moins d'un an de traitement inhibiteur de CDK4 / 6 adjuvant.
6. Les patients qui ont reçu un fulvestrant en adjuvant avant randomisation.
7. Les patientes qui ont reçu une ligne de traitement systémique pour le cancer du sein avancé ne sont pas éligibles.
8. Les participants ne se sont pas remis des toxicités aiguës cliniques et de laboratoire liées aux thérapies anticancéreuses antérieures à la note 4.03 de NCI CTCAE ≤1. Exception à ce critère: les participants atteints de neuropathie induite par le taxane, toute note d'alopécie, d'aménorrhée ou d'autres toxicités non considérées comme un risque de sécurité pour le participant conformément à la discrétion de l'investigateur, sont autorisées à participer à l'étude.
9. Le patient a une tumeur maligne ou une tumeur maligne simultanée dans les 3 ans suivant la randomisation, à l'exception d'un carcinome basal des cellules bases adéquate, d'un carcinome cutané épidermoïde, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curative.
10. Patient présentant des métastases CNS symptomatiques et instables. Remarque: Les métastases symptomatiques du SNC doivent être traitées localement à l'inscription antérieure.
11. Le patient a une altération de la fonction gastro-intestinale (gi) ou de la maladie gastro-intestinale qui peut modifier considérablement l'absorption des médicaments de l'étude (par exemple, les maladies ulcéreuses, les nausées incontrôlées, les vomissements, la diarrhée, le syndrome de la malabsuption ou la résection de l'intestin grêle).
12. Le patient a des antécédents connus d'infection par le VIH (les tests non obligatoires).
13. Le patient a une autre condition médicale sévère et / ou incontrôlée simultanée qui, dans le jugement de l'investigateur, contre-inscrit la participation du patient à l'étude clinique (par exemple, la pancréatite chronique, l'hépatite active chronique, etc.).

14. Cliniquement significative et incontrôlé une maladie cardiaque et / ou une anomalie de repolarisation cardiaque, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants:

    1. Antécédents d'infarctus du myocarde documenté (IM), d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou de greffe de dérivation coronarienne (CABG) dans les 6 mois précédant l'étude
    2. Cardiomyopathie documentée
    3. Syndrome de QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome de QT long congénital, ou l'un des éléments suivants: ① Facteurs de risque de torsades de pointe (TDP), y compris l'hypocalcémie non corrigée, l'hypokalimie ou l'hypomagnémie, les antécédents d'insuffisance cardiaque, ou les antécédents de la bradycardie cliniquement significative ② les médias connu et / ou connu pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être abandonnées ou remplacées par des médicaments alternatifs sûrs (par exemple, dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant de commencer le médicament d'étude) ③ Incapacité à déterminer l'intervalle QTCF
    4. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, Mobitz Type II et bloc AV au troisième degré)

15. Le patient reçoit actuellement l'une des substances suivantes et ne peut pas être interrompue 7 jours avant le cycle 1 jour 1:

    1. Médicaments concomitants, suppléments à base de plantes et / ou fruits (par exemple, pamplemousse, pimmelos, fruits étoilés, oranges de Séville) et leurs jus qui sont de forts inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 / 5
    2. Les médicaments qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés via le CYP3A4 / 5.
16. Le patient a subi une chirurgie majeure dans les 14 jours avant de commencer le médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des principaux effets secondaires de la chirurgie.
17. Patient qui a reçu un ou des médicaments d'enquête dans les 14 jours précédant le premier jour de traitement ou dans les 5 demi-vies du produit d'enquête (selon le plus long).

18. Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant de commencer le médicament d'étude, ou qui ne se sont pas complètement remis des effets secondaires de ce traitement.

    Remarque: Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées: doses uniques, applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), pulvérisations inhalées (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), les gouttes pour les yeux ou les injections locales (par exemple, intra-articulaire).

19. Le patient utilise simultanément d'autres agents antinéoplasiques (à l'exception de la monothérapie de traitement endocrinien adjuvant)
20. Le patient qui a reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie limitée pour la palliation ≤ 2 semaines avant la randomisation, et qui ne s'est pas remis au grade 1 ou mieux à partir d'effets secondaires connexes d'une telle thérapie (à l'exception de l'alopécie) et / ou si ≥ 25% de la moelle osseuse a été irradiée.
21. Femmes enceintes ou allaitées (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après conception et jusqu'à la cessation de gestation, confirmée par un test de laboratoire HCG positif.

22. Les femmes de potentiel de procréation, définies comme toutes les femmes capables physiologiquement de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant le dossier du dosage de l'étude et après l'arrêt des médicaments d'étude. * Les méthodes de contraception très efficaces comprennent:

    * Ribociclib: pendant au moins 3 semaines après la dernière dose, Fulvestrant: pendant 2 ans après la dernière dose, Everolimus: jusqu'à 8 semaines après la dernière dose.

    - La contraception efficace doit être utilisée comme suit.

    1. Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet). L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes sympothermales, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    2. Hystérectomie totale (élimination chirurgicale de l'utérus et du col de l'utérus) ou de la ligature tubaire (obtenant vos "tubes à attacher") au moins six semaines avant de prendre un traitement d'étude.
    3. Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasctomisé devrait être le seul partenaire de ce sujet.
    4. Combinaison des éléments suivants: Méthodes de contraception de barrière: dispositifs préservatifs et intra-utérins (DIU) (par exemple, insertion de boucle)
23. Incapable de comprendre et de se conformer aux instructions et aux exigences de l'étude.