Fulvestrant con ribociclib rispetto ai trattamenti di scelta del medico ricorreti dopo il completamento degli inibitori della chinasi 4/6 adiuvante della ciclina-dipendente in HR+, carcinoma mammario HER2-

Criteri di inclusione:

1. I partecipanti devono avere almeno 19 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Il paziente ha un carcinoma mammario avanzato (locoregionalmente ricorrente o metastatico) non suscettibile di terapia curativa.

3. Il paziente ha un carcinoma mammario invasivo per le risorse umane/HER2 (basato sulla biopsia analizzata più recentemente)

   1. Lo stato HER2 è definito come un test di ibridazione in situ negativa o uno stato IHC di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+, un test di ibridazione in situ negativa (FISH, CISH o SHISH) è richiesto dai test di laboratorio locale, secondo le linee guida ASCO/CAP per i test HER2 (Wolff et al. 2018).
   2. Lo stato delle risorse umane è definito come positivo nell'espressione ER da IHC, secondo le linee guida rilevanti ASCO/CAP (Allison et al. 2020)
4. Il paziente deve aver ricevuto almeno 1 anno di adiuvante abemaciclib o ribociclib.
5. La ricorrenza del carcinoma mammario avanzato è stata diagnosticata ≥1 anni dall'ultima dose di inibitore adiuvante CDK4/6.
6. I pazienti devono aver ricevuto un minimo di 2 anni di terapia endocrina adiuvante (da soli o in combinazione con inibitori CDK4/6)
7. Il paziente ha un ECOG PS 0 o 1.
8. Deve avere almeno una lesione misurabile secondo RECIST V1.1. I pazienti senza lesioni misurabili devono avere almeno una lesione ossea litica.

9. Il paziente ha un adeguato midollo osseo e funzione di organi come definito dai seguenti valori di laboratorio:

   1. Conte di neutrofili assoluti ≥ 1,5 × 109/L
   2. Piastrine ≥ 100 × 109/l
   3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
   4. Creatinina sierica <1,5 mg/dL o CCR ≥ 50 ml/giorno
   5. In assenza di metastasi epatiche, l'alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) dovrebbero essere inferiori a 2,5 × limite superiore di normale (ULN). Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST dovrebbero essere <5 × ULN
   6. Bilirubina sierica totale <Uln; o bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN con bilirubina diretta <1,5 x ULN del laboratorio locale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
10. Il paziente deve essere in grado di deglutire la terapia di studio
11. Il paziente deve essere in grado di comunicare con l'investigatore e rispettare i requisiti delle procedure di studio
12. Il paziente deve essere disposto a rimanere nel sito clinico come richiesto dal protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti il ​​cui cancro si ripresenta un anno o più tardi dopo aver completato la terapia endocrina adiuvante
2. Pazienti che sono stati liberi dalla terapia endocrina per almeno 2 anni
3. Paziente la cui malattia si è ripresa durante o entro 1 anno dal trattamento adiuvante di inibitore CDK4/6.
4. Paziente che ha ricevuto palbiclib adiuvante indipendentemente dall'intervallo privo di malattie.
5. I pazienti che non hanno ricevuto il trattamento adiuvante CDK4/6 inibitore o che hanno ricevuto meno di 1 anno di trattamento adiuvante CDK4/6 inibitore.
6. Pazienti che hanno ricevuto fulvestrant in ambito adiuvante prima della randomizzazione.
7. I pazienti che hanno ricevuto qualsiasi linea di trattamento sistemico per un carcinoma mammario avanzato non sono ammissibili.
8. Il partecipante non si è ripreso dalle tossicità acute cliniche e di laboratorio relative alle precedenti terapie antitumorali alla versione 4.03 di NCI CTCAE ≤1. Eccezione a questo criterio: i partecipanti con neuropatia indotta da taxane di grado 2, qualsiasi grado di alopecia, amenorrea o altre tossicità non considerate un rischio di sicurezza per il partecipante secondo la discrezione dell'investigatore, possono entrare nello studio.
9. Il paziente ha una neoplasia o una malignità simultanea entro 3 anni dalla randomizzazione, ad eccezione del carcinoma a cellule basali adeguatamente trattata, del carcinoma cutanea a cellule squamose, del carcinoma cutaneo non melanomatoso o del carcinoma cervicale resettato curativo.
10. Paziente con metastasi SNTOMABILE e instabili. Nota: le metastasi SNTOMATICHE del SNC devono essere trattate con le iscrizioni precedenti localmente.
11. Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o della malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci di studio (ad es. Malattie ulcerose, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malabsorbimento o resezione intestinale ridotta).
12. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio).
13. Il paziente ha qualsiasi altra condizione medica grave e/o non controllata concorrente che, a giudizio dello studio, controllerebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico (ad es. Pancreatite cronica, epatite attiva cronica, ecc.).

14. Anomalia clinicamente significativa, non controllata e/o anomalia di ripolarizzazione cardiaca, incluso ma non limitato a nessuno dei seguenti:

    1. Storia dell'infarto miocardico documentato (MI), Angina pectoris, pericardite sintomatica o innesto di bypass dell'arteria coronarica (CABG) entro 6 mesi prima dell'ingresso dello studio
    2. Cardiomiopatia documentata
    3. Sindrome di QT lunga o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome di QT lungo congenita, o uno dei seguenti: ① Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TDP) compresa l'ipocalcemia non corretta, l'ipomiamia o l'ipomagnesemia, la storia cardiaca del calcio. e/o noto per causare torsade de pointe che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (ad esempio, entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco dello studio) ③ Incapacità di determinare l'intervallo QTCF
    4. Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. Tachicardia ventricolare), blocco di ramo del pacchetto sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, mobitz di tipo II e blocco AV di terzo grado)

15. Il paziente sta attualmente ricevendo una delle seguenti sostanze e non può essere interrotto 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1:

    1. Farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o frutti (ad esempio pompelmo, pummelos, frutta stellare, arance di Siviglia) e i loro succhi che sono forti induttori o inibitori del CYP3A4/5
    2. Farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5.
16. Il paziente ha subito un grave intervento chirurgico entro 14 giorni prima di iniziare il farmaco di studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali della chirurgia.
17. Il paziente che ha ricevuto farmaci investigativi entro 14 giorni prima del trattamento del primo giorno o entro 5 emivite dal prodotto investigativo (a seconda di quale sia più lungo).

18. Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤ 2 settimane prima di iniziare il farmaco di studio o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento.

    Nota: sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singoli, applicazioni topiche (ad esempio, per eruzione cutanea), spray per inalazione (ad esempio, per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad esempio, intra-articolare).

19. Il paziente sta usando contemporaneamente altri agenti antineoplastici (ad eccezione del trattamento endocrino adiuvante monoterapia)
20. Il paziente che ha ricevuto radioterapia ≤ 4 settimane o radiazioni in campo limitate per palliazione ≤ 2 settimane prima della randomizzazione e che non si è ripreso al grado 1 o meglio dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (ad eccezione dell'alopecia) e/o se ≥ 25% del midollo osseo è stato irradiato.
21. Le donne in gravidanza o allattante (allattante), in cui la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino alla fine della gestazione, confermata da un test positivo di laboratorio di HCG.

22. Donne di potenziale grave per bambini, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non stiano usando metodi di contraccezione altamente efficaci durante il dosaggio del trattamento dello studio e dopo aver interrotto i farmaci per lo studio.* I metodi di contraccezione altamente efficaci includono:

    * Ribociclib: per almeno 3 settimane dopo l'ultima dose, fulvestrant: per 2 anni dopo l'ultima dose, everolimus: per un massimo di 8 settimane dopo l'ultima dose.

    - Una contraccezione efficace deve essere utilizzata come segue.

    1. L'astinenza totale (quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e normale del soggetto). L'astinenza periodica (ad esempio, il calendario, l'ovulazione, i metodi sintonizzati, post-ovulazione) e il ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili.
    2. Isterectomia totale (rimozione chirurgica dell'utero e cervice) o legatura tubale (ottenere i "tubi legati") almeno sei settimane prima di prendere il trattamento dello studio.
    3. Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti femminili dello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per tale argomento.
    4. Combinazione dei seguenti: Metodi di contraccezione barriera: dispositivi preservativi e intrauterini (IUD) (ad es. Inserzione del loop)
23. Non in grado di comprendere e rispettare le istruzioni e i requisiti di studio.