Fulvestrant con Ribociclib versus Tratamientos de elección del médico recurridos después de completar los inhibidores adyuvantes de quinasa dependiente de ciclina 4/6 en HR+, cáncer de mama metastásico de HER2- HER2

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener al menos 19 años al momento de firmar el consentimiento informado.
2. El paciente tiene cáncer de mama avanzado (locorregionalmente recurrente o metastásico) que no es susceptible a la terapia curativa.

3. El paciente tiene cáncer de mama invasivo positivo/HER2 negativo (basado en la biopsia analizada más recientemente)

   1. El estado de HER2 se define como una prueba negativa de hibridación in situ o un estado de IHC de 0, 1+ o 2+. Si IHC es 2+, una prueba negativa de hibridación in situ (FISH, CISH o SISH) es requerida mediante pruebas de laboratorio locales, de acuerdo con las pautas de ASCO/CAP para las pruebas HER2 (Wolff et al. 2018).
   2. El estado de recursos humanos se define como positivo en la expresión de ER por IHC, de acuerdo con las directrices ASCO/CAP relevantes (Allison et al. 2020)
4. El paciente debe haber recibido al menos 1 año de abemaciclib o ribociclib.
5. La recurrencia del cáncer de mama avanzado se diagnosticó ≥1 año de la última dosis del inhibidor adyuvante de CDK4/6.
6. Los pacientes deben haber recibido un mínimo de 2 años de terapia endocrina adyuvante (solo o en combinación con inhibidores de CDK4/6)
7. El paciente tiene una ECOG PS 0 o 1.
8. Debe tener al menos una lesión medible de acuerdo con Recist V1.1. Los pacientes sin lesiones medibles deben tener al menos una lesión ósea lítica.

9. El paciente tiene una función adecuada de médula ósea y órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 × 109/L
   2. Plaquetas ≥ 100 × 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 9.0 g/dl
   4. Creatinina sérica <1.5 mg/dL o CCR ≥ 50 ml/día
   5. En ausencia de metástasis hepáticas, la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) deben estar por debajo de 2.5 × límite superior de lo normal (ULN). Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST deben ser <5 × Uln
   6. Bilirrubina sérica total <Uln; o bilirrubina total ≤ 3.0 × Uln con bilirrubina directa <1.5 x uln del laboratorio local en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado
10. El paciente debe poder tragar la terapia de estudio
11. El paciente debe poder comunicarse con el investigador y cumplir con los requisitos de los procedimientos de estudio
12. El paciente debe estar dispuesto a permanecer en el sitio clínico como lo requiere el protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes cuyo cáncer se repite un año o más tarde después de completar la terapia endocrina adyuvante
2. Pacientes que han estado libres de terapia endocrina durante al menos 2 años
3. Paciente cuya enfermedad recurrió durante o dentro de 1 año del tratamiento adyuvante de inhibidores de CDK4/6.
4. Paciente que recibió Palbociclib adyuvante independientemente del intervalo libre de enfermedad.
5. Los pacientes que no recibieron tratamiento inhibidor adyuvante de CDK4/6 o que recibieron menos de 1 año de tratamiento adyuvante de inhibidores de CDK4/6.
6. Pacientes que han recibido fulvestrant en el entorno adyuvante antes de la aleatorización.
7. Los pacientes que han recibido cualquier línea de tratamiento sistémico para el cáncer de mama avanzado no son elegibles.
8. El participante no se ha recuperado de toxicidades clínicas y agudas de laboratorio relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores con NCI CTCAE versión 4.03 Grado ≤1. Excepción a este criterio: los participantes con neuropatía inducida por taxanos de grado 2, cualquier grado de alopecia, amenorrea u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el participante según la discreción del investigador, pueden ingresar al estudio.
9. El paciente tiene una malignidad o malignidad concurrente dentro de los 3 años posteriores a la aleatorización, con la excepción del carcinoma de células basales tratadas adecuadamente, el carcinoma de piel de células escamosas, el cáncer de piel no melanomatoso o el cáncer cervical resecado curativamente.
10. Paciente con metástasis sintomáticas e inestables del SNC. Nota: Las metástasis sintomáticas del SNC deben tratarse localmente antes de la inscripción.
11. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos de estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino pequeño).
12. El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH (pruebas no obligatorias).
13. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, contradicaría la participación del paciente en el estudio clínico (por ejemplo, pancreatitis crónica, hepatitis activa crónica, etc.).

14. La enfermedad cardíaca no controlada clínicamente y/o la anormalidad de la repolarización cardíaca, incluida, entre otros, ninguna de las siguientes veces:

    1. Historia de infarto de miocardio documentado (MI), angina pectoris, pericarditis sintomática o injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses previos a la entrada del estudio
    2. Miocardiopatía documentada
    3. Síndrome de QT largo o antecedentes familiares de muerte repentina idiopática o síndrome de QT largo congénito, o cualquiera de los siguientes: ① Factores de riesgo para torsades de Pointe (TDP), incluida la hipocalcemia no corregida, la hipocalemia o la hipomagnesemia, la historia de la insuficiencia cardíaca o la historia de la bradicura clínica/sintomática ② concomitante (s) con la historia de la medicación de la medición de la medición de la medicación (s). intervalo y/o se sabe que causan torsades de punto que no se pueden suspender ni reemplazar por medicación alternativa segura (por ejemplo, dentro de 5 medias vidas o 7 días antes de comenzar el fármaco de estudio) ③ Incapacidad para determinar el intervalo QTCF
    4. Las arritmias cardíacas clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular), bloqueo de rama de paquete izquierdo completo, bloque AV de alto grado (por ejemplo, bloque bifascicular, Mobitz tipo II y bloque AV de tercer grado)

15. Actualmente, el paciente está recibiendo cualquiera de las siguientes sustancias y no se puede suspender 7 días antes del ciclo 1 día 1:

    1. Medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o frutas (por ejemplo, toronja, pantalones, frutas estelares, naranjas de Sevilla) y sus jugos que son inductores o inhibidores de CYP3A4/5
    2. Medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5.
16. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor dentro de los 14 días previos a comenzar el medicamento para el estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes de la cirugía.
17. El paciente que ha recibido cualquier medicamento de investigación dentro de los 14 días previos al tratamiento del primer día o dentro de las 5 vidas medias del producto de investigación (lo que sea más largo).

18. Actualmente, el paciente está recibiendo o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el medicamento del estudio, o que no se han recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento.

    Nota: Se permiten los siguientes usos de los corticosteroides: dosis individuales, aplicaciones tópicas (por ejemplo, para erupción), aerosoles inhalados (por ejemplo, para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas oyerales o inyecciones locales (por ejemplo, intraarticular).

19. El paciente usa simultáneamente otros agentes antineoplásicos (excepto la monoterapia de tratamiento endocrino adyuvante)
20. El paciente que ha recibido radioterapia ≤ 4 semanas o radiación de campo limitada para la paliación ≤ 2 semanas antes de la aleatorización, y que no se ha recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados de dicha terapia (con la excepción de la alopecia) y/o si ≥ 25% de la médula ósea estaba irradiada.
21. Mujeres embarazadas o de lactancia (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmada por una prueba de laboratorio HCG positiva.

22. Mujeres de potencial de soporte infantil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén utilizando métodos de anticoncepción altamente efectivos durante la dosificación del tratamiento del estudio y después de detener la medicación del estudio.* Los métodos de anticoncepción altamente efectivos incluyen:

    * Ribociclib: durante al menos 3 semanas después de la última dosis, Fulvestrant: durante 2 años después de la última dosis, Everolimus: hasta 8 semanas después de la última dosis.

    - La anticoncepción efectiva debe usarse de la siguiente manera.

    1. Abstinencia total (cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del tema). La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma, métodos posteriores a la ovulación) y abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables.
    2. La histerectomía total (eliminación quirúrgica del útero y el cuello uterino) o la ligadura de tubales (que se atan los "tubos") al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio.
    3. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la detección). Para las sujetas femeninas en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese tema.
    4. Combinación de lo siguiente: Métodos de barrera de anticoncepción: condón y dispositivos intrauterinos (DIU) (por ejemplo, inserción de bucle)
23. No puede comprender y cumplir con las instrucciones y requisitos de estudio.