Fulvestrant com os tratamentos de escolha de ribociclib versus médicos repetidos após a conclusão da quinase dependente de ciclina adjuvante inibidores 4/6 na HR+, HER2- Metastatic Breast Cancer

Critérios de inclusão:

1. Os participantes devem ter pelo menos 19 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
2. O paciente avançou (locorregionalmente recorrente ou metastático) do câncer de mama não passível de terapia curativa.

3. O paciente possui câncer de mama invasivo de HR positivo/HER2-negativo (com base na biópsia analisada mais recentemente)

   1. O status HER2 é definido como um teste negativo de hibridação in situ ou um status de IHC de 0, 1+ ou 2+. Se o IHC for 2+, é necessário um teste negativo in situ (FISH, CISH ou SISH) pelos testes de laboratório local, de acordo com as diretrizes da ASCO/CAP para testes HER2 (Wolff et al. 2018).
   2. O status da RH é definido como positivo na expressão de ER pelo IHC, de acordo com as diretrizes relevantes da ASCO/CAP (Allison et al. 2020)
4. O paciente deve ter recebido pelo menos 1 ano de abemaciclibe adjuvante ou ribociclib.
5. A recorrência do câncer de mama avançado foi diagnosticada ≥1 ano a partir da última dose de inibidor adjuvante de CDK4/6.
6. Os pacientes devem ter recebido um mínimo de 2 anos de terapia endócrina adjuvante (sozinha ou em combinação com inibidores de CDK4/6)
7. O paciente tem um ECOG PS 0 ou 1.
8. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com o RECIST v1.1. Pacientes sem lesões mensuráveis ​​devem ter pelo menos uma lesão óssea lítica.

9. O paciente possui medula óssea adequada e função de órgão, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
   2. Plaquetas ≥ 100 × 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   4. Creatinina sérica <1,5 mg/dl ou ccr ≥ 50 ml/dia
   5. Na ausência de metástases hepáticas, a alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) devem estar abaixo de 2,5 × limite superior do normal (ULN). Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST devem ser <5 × Uln
   6. Bilirrubina sérica total <Uln; ou bilirrubina total ≤ 3,0 × ULN com bilirrubina direta <1,5 x ULN do laboratório local em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada
10. O paciente deve ser capaz de engolir a terapia de estudo
11. O paciente deve ser capaz de se comunicar com o investigador e cumprir os requisitos dos procedimentos de estudo
12. O paciente deve estar disposto a permanecer no local clínico, conforme exigido pelo protocolo.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes cujo câncer se repete um ano ou mais tarde após a conclusão da terapia endócrina adjuvante
2. Pacientes que estão livres de terapia endócrina há pelo menos 2 anos
3. Paciente cuja doença se repetiu durante ou dentro de 1 ano a partir do tratamento inibidor de CDK4/6 adjuvante.
4. Paciente que recebeu palbociclibe adjuvante, independentemente do intervalo livre de doenças.
5. Pacientes que não receberam tratamento adjuvante de CDK4/6 inibidores ou que receberam menos de 1 ano de tratamento inibidor de CDK4/6 adjuvante.
6. Pacientes que receberam fulvestrant em ambiente adjuvante antes da randomização.
7. Pacientes que receberam qualquer linha de tratamento sistêmico para câncer de mama avançado não é elegível.
8. O participante não se recuperou de toxicidades clínicas e agudas de laboratório relacionadas a terapias anticâncer anterior à NCI CTCAE versão 4.03 grau ≤1. Exceção a esse critério: participantes com neuropatia induzida por taxano grau 2, qualquer grau de alopecia, amenorréia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o participante conforme a critério do investigador, podem entrar no estudo.
9. O paciente tem uma malignidade ou malignidade simultânea dentro de 3 anos após a randomização, com exceção do carcinoma basocelular adequadamente tratado, carcinoma de pele espinocelular, câncer de pele não melanomatosa ou câncer cervical ressecado curativamente.
10. Paciente com metástases sintomáticas e instáveis ​​do SNC. NOTA: As metástases sintomáticas do SNC devem ser tratadas localmente inscritos anteriores.
11. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náusea não controlada, vômito, diarréia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
12. O paciente tem um histórico conhecido de infecção pelo HIV (testes não obrigatórios).
13. O paciente possui qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concorrente que, no julgamento do investigador, contra -indicar a participação do paciente no estudo clínico (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite ativa crônica, etc.).

14. Doença cardíaca clinicamente significativa e não controlada e/ou anormalidade de repolarização cardíaca, incluindo, entre outros, nenhum dos seguintes:

    1. História do infarto do miocárdio documentado (IM), angina pectoris, pericardite sintomática ou enxerto de desvio da artéria coronariana (CRM) dentro de 6 meses antes da entrada de estudo
    2. Cardiomiopatia documentada
    3. Long QT syndrome or family history of idiopathic sudden death or congenital long QT syndrome, or any of the following: ① Risk factors for Torsades de Pointe (TdP) including uncorrected hypocalcemia, hypokalemia or hypomagnesemia, history of cardiac failure, or history of clinically significant/symptomatic bradycardia ② Concomitant medication(s) with a known risk to prolong the QT interval e/ou conhecido por causar torsadas de Pointe que não podem ser descontinuadas ou substituídas por medicamentos alternativos seguros (por exemplo, dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes do início do medicamento para o estudo) ③ Incapacidade de determinar o intervalo QTCF
    4. Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloco completo do ramo esquerdo, bloco AV de alta qualidade (por exemplo, bloco bifascicular, mobitz tipo II e bloco AV de terceiro grau)

15. Atualmente, o paciente está recebendo qualquer uma das seguintes substâncias e não pode ser descontinuado 7 dias antes do ciclo 1 dia 1:

    1. Medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou frutas (por exemplo, toranja, pummelos, frutas estelares, laranjas de Sevilha) e seus sucos que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4/5
    2. Medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5.
16. O paciente fez uma grande cirurgia dentro de 14 dias antes do início do estudo de estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais da cirurgia.
17. Paciente que recebeu qualquer medicamento (s) investigacional (s) dentro de 14 dias antes do tratamento do primeiro dia ou dentro de 5 meias-vidas do produto de investigação (o que for mais longo).

18. Atualmente, o paciente está recebendo ou recebeu corticosteróides sistêmicos ≤ 2 semanas antes do início do estudo do estudo, ou que não se recuperaram totalmente dos efeitos colaterais desse tratamento.

    NOTA: Os seguintes usos dos corticosteróides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças de vias aéreas obstrutivas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articular).

19. O paciente está usando simultaneamente outros agentes antineoplásicos (exceto a monoterapia adjuvante do tratamento endócrino)
20. O paciente que recebeu radioterapia ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitada para paliação ≤ 2 semanas antes da randomização e que não se recuperou para o grau 1 ou melhor dos efeitos colaterais relacionados dessa terapia (com exceção da alopecia) e/ou se ≥ 25% da medula óssea foi irradiada.
21. Mulheres grávidas ou de enfermagem (lactativa), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste de laboratório positivo de HCG.

22. Mulheres com potencial de criação de filhos, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos de contracepção altamente eficazes durante a dosagem do tratamento do estudo e após interromper a medicação do estudo.* Métodos de contracepção altamente eficazes incluem:

    * Ribociclib: por pelo menos 3 semanas após a última dose, fulvestrant: por 2 anos após a última dose, Everolimus: por até 8 semanas após a última dose.

    - A contracepção eficaz deve ser usada da seguinte maneira.

    1. Abstinência total (quando isso está alinhado com o estilo de vida preferido e usual do assunto). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos de sintérmica, pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.
    2. Histerectomia total (remoção cirúrgica do útero e colo do útero) ou ligação tubária (colocando seus "tubos amarrados") pelo menos seis semanas antes de fazer tratamento de estudo.
    3. Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para as mulheres do estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse assunto.
    4. Combinação do seguinte: Métodos de contracepção de barreira: Condom e dispositivos intra -uterinos (DIUs) (por exemplo, inserção de loop)
23. Não é possível entender e cumprir as instruções e requisitos de estudo.