Étude clinique évaluant l'innocuité et l'efficacité de la thérapie des cellules IC19 CAR-T pour le lupus érythémateux systémique réfractaire (IC19 CAR-T)

Critères d'inclusion:

1. Les sujets diagnostiqués avec le lupus érythémateux systémique qui répondent à la Ligue européenne 2019 contre les critères de classification Rhumatism / American College of Rhumatology (Eular / ACR) pour le LED;
2. Avant le dépistage, le traitement avec des glucocorticoïdes (thérapie suffisante ou de choc) combinés avec des immunosuppresseurs (cyclophosphamide, mycophénolate mofetil, antipaludéens, azathioprine, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, cyclosporine, etc. Le tacrolizumab, etc.) doit avoir été reçu pendant au moins 2 mois, et le dosage doit être stable pendant plus de 2 semaines. La maladie doit toujours être active ou se reproduire après la rémission de la maladie.

Les corticostéroïdes oraux doivent répondre aux conditions suivantes:

1. Prednisone (ou équivalent) ≥ 7,5 mg / jour et ≤ 60 mg / jour;
2. Lorsqu'il est utilisé en combinaison avec des immunosuppresseurs et / ou des biologiques, il n'y a pas de dose quotidienne minimale pour les glucocorticoïdes.

3. Lors du dépistage, le score d'activité de la maladie (SLEDAI-2000) doit être ≥ 8 points; 4 Pendant la période de dépistage, il répond aux critères de positif pour les anticorps anti-nucléaires (ANA), les anticorps anti-ADNdb ou les anticorps anti-Smith.

5. Action d'âge de 18 à 70 ans (y compris le seuil), le sexe n'est pas limité; 6. Période de survie attendue de plus de 3 mois; 7. Les fonctions des organes importants répondent aux exigences suivantes:

1. La fonction de moelle osseuse doit répondre aux exigences suivantes: a. Nombre de neutrophiles ≥ 1 × 109 / L; né Plaquettes ≥ 50 × 109 / L; c. Hémoglobine ≥ 60 g / L;
2. Fonction hépatique: Alt ≤ 2,5 × ULN (limite supérieure de la normale, ULN), AST ≤ 2,5 × ULN; TBIL ≤ 1,5 × ULN (pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, ALT et AST ≤ 5 × ULN, bilirubine totale ≤ 3,0 × ULN);
3. Fonction rénale: Créatinine ≤ 1,5 × ULN ou taux de clairance de la créatinine (CRCL) ≥ 40 ml / min (formule Cockcroft / Gault);
4. Fonction de coagulation: rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × ULN, temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × ULN;
5. Fonction cardiaque: bonne stabilité hémodynamique, fraction d'éjection ventriculaire gauche (LEVE) ≥ 50%;
6. Saturation d'oxygène d'impulsion du doigt ≥ 92% à l'état non d'oxygène; 8. Les femmes en âge de procréer qui ont un test de grossesse sanguine négative avant le début de l'essai et acceptent de participer à l'essai jusqu'à la dernière fois que les personnes qui ont adopté des mesures contraceptives efficaces; Les participants masculins avec des partenaires reproducteurs acceptent de prendre des mesures de contraceptif efficaces pendant la période d'essai jusqu'au dernier suivi; Et pas dans la période de lactation.

9. Le tuteur individuel ou légal accepte de participer à cette expérience et signe le formulaire de consentement éclairé.

Critères d'exclusion:

1. Maladies du système nerveux central qui ont une signification clinique dans le passé ou pendant le dépistage, telles que les crises, l'épilepsie, les crises d'épileps Syndrome du cerveau organique, encéphalite, vascularite du SNC ou troubles psychiatriques;
2. Dépistage de la néphrite de lupus sévère aigu au cours des 2 premiers mois, définie comme une détérioration significative de la maladie rénale (comme la présence de sédiments urinaires et d'autres anomalies de laboratoire) qui, selon le chercheur, peut nécessiter l'utilisation de médicaments contre-indiqués ou de corticostéroïdes à haute dose (Prednisone ≥ 100 mg / D ou équivalent
3. S'il y a une crise du lupus incontrôlé au cours des 2 premiers mois de dépistage, le chercheur a évalué qu'il n'est pas adapté de participer à cette étude;
4. Une grande quantité d'accumulation de liquide séreuse (comme le désespoir pleural et le périphérique péritonéal) avec des symptômes de compression qui ne peuvent pas être contrôlés après le traitement;
5. D'autres maladies auto-immunes actives (telles que la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde) qui nécessitent un traitement immunosuppresseur systémique au cours des 2 premières années de dépistage, à l'exception du LED;
6. Les patients qui ont reçu ou attendent une transplantation de cellules souches hématopoïétiques / de greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organes dans le passé;
7. Les personnes qui ont déjà reçu une thérapie cellulaire modifiée par des gènes, comme le traitement TCR-T, la thérapie CAR-T, etc.
8. Dépistage des médicaments d'étude clinique utilisés pour toute autre maladie auto-immune au cours des 3 premiers mois. Mais si le traitement de recherche est inefficace ou si la maladie progresse et qu'au moins 5 demi-vies se sont écoulées avant le dépistage, il est autorisé à être inclus dans le groupe;
9. Ont des antécédents de saignement ≥ grade 2 dans les 30 jours précédant le dépistage, ou nécessitent une utilisation continue à long terme de médicaments anticoagulants (tels que la warfarine, l'héparine à faible poids moléculaire ou les inhibiteurs du facteur XA) pour le traitement;
10. Vaccination avec des vaccins vivants ou atténués dans les 6 semaines précédant le dépistage;
11. Le virus actif de l'hépatite B ou de l'hépatite C est défini comme: les sujets positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B B (HBSAG) ou l'anticorps central de l'hépatite B (HBCAB) et dont le sang périphérique HBV-ADNA est plus élevé Le traitement de l'hépatite chronique B, version 2022, au moins 4 semaines de traitement antiviral doivent être effectuées avant la première utilisation du médicament d'étude, et un traitement antiviral doit être poursuivi pendant 6 à 12 mois pendant le processus d'étude, et les niveaux d'ADN-ADN, HBSAG et ALT doivent être surveillés tous les 1-3 mois); Anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) anticorps positif et de détection de l'ARN du VHC du VHC au-dessus de la limite de détection; Anticorps VIH positif; Anticorps positif de syphilis;
12. Virus EB actif et cytomégalovirus, défini comme: sujets avec des anticorps IgM positifs ou négatifs dans le sérum du virus EB mais EBV-ADN supérieur aux valeurs normales; Sujets avec anticorps IgM positif ou anticorps IgM négatif mais cmV-ADN supérieur à la normale dans le sérum du cytomégalovirus (CMV);
13. Au cours de la dernière année, il y a eu une maladie pulmonaire obstructive chronique grave, une maladie pulmonaire interstitielle, de l'asthme sévère et des anomalies cliniquement significatives dans les tests de la fonction pulmonaire, tels que la pression artérielle pulmonaire modérée à sévère (60 mmHG de l'oxygène de l'oxygène respiration assistée pendant le dépistage; La maladie pulmonaire interstitielle liée aux maladies auto-immunes doit répondre à tous les critères d'inclusion;
14. Hypertension avec un mauvais contrôle des médicaments (pression artérielle systolique> 160 mmhg et / ou la pression artérielle diastolique> 90 mmhg) ou une histoire de l'une des maladies cardiovasculaires suivantes dans les 6 mois précédant le dépistage: long syndrome QTC ou intervalle QTC> 480 ms; Bloc de branche de faisceau gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire de grade II / III; Arythmies graves et incontrôlées nécessitant un traitement de médicaments; Histoire de l'insuffisance cardiaque congestive chronique et NYHA ≥ 3 (reportez-vous à l'annexe 2) avec une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50% dans les 6 mois précédant le dépistage; Maladie de la valve cardiaque avec CTCAE ≥ 3 grade; Au cours des 6 premiers mois de dépistage, il y a eu des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou d'implantation de stent, d'angine de poitrine instable, d'une maladie péricardique grave ou d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives;
15. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire au cours des 6 derniers mois avant le début du dépistage;
16. D'autres tumeurs malignes non traitées au cours des 5 dernières années ou simultanément, à l'exclusion du cancer du col utérin in situ, du carcinome basal des cellules de la peau et du carcinome canalaire in situ du sein;
17. Les infections (champignons, bactéries, virus ou autres) qui nécessitent une injection intraveineuse d'antibiotiques pour le contrôle ou sont incontrôlables pour les infections simples des voies urinaires et la pharyngite bactérienne, si les chercheurs évaluent qu'ils peuvent être contrôlés par traitement, ils peuvent être inclus dans l'étude;
18. Les individus qui sont connus pour avoir des réactions allergiques, des réactions d'hypersensibilité, une intolérance ou des contre-indications à tous les ingrédients de médicaments qui peuvent être utilisés dans l'étude (y compris la fludarabine, le cyclophosphamide, le tocilizumab, l'albumine), ou qui ont déjà connu des réactions allergiques sévères;
19. Avoir des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 24 dernières semaines;
20. Le chercheur doit déterminer si les sujets ont des facteurs qui affectent la conformité au protocole, ou ne sont pas disposés ou ne sont pas en mesure de se conformer aux procédures requises dans le protocole de recherche.