Klinisch onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van IC19 CAR-T-celtherapie voor refractaire systemische lupus erythematosus (IC19 CAR-T)

Inclusiecriteria:

1. Onderwerpen gediagnosticeerd met systemische lupus erythematosus die de European League 2019 tegen reumatisme/American College of Rheumatology (Eular/ACR) classificatiecriteria voor SLE ontmoeten;
2. Voorafgaand aan screening, behandeling met glucocorticoïden (voldoende of schoktherapie) gecombineerd met immunosuppressiva (cyclofosfamide, mycofenolaat mofetil, antimalariamiddelen, azathioprine, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, etc. en ten minste zijn gedurende ten minste 2 maanden ontvangen en de dosering moet meer dan 2 weken stabiel zijn. De ziekte moet nog steeds actief zijn of terugkeren na remissie van ziekten.

Orale corticosteroïden moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:

1. Prednison (of gelijkwaardig) ≥ 7,5 mg/dag en ≤ 60 mg/dag;
2. Bij gebruik in combinatie met immunosuppressiva en/of biologische stoffen is er geen minimale dagelijkse dosisvereiste voor glucocorticoïden.

3. Bij screening moet de ziekteactiviteitsscore (SLEDAI-2000) ≥ 8 punten zijn; 4. Tijdens de screeningperiode voldoet het aan de criteria om positief te zijn voor anti -nucleaire antilichamen (ANA's), anti -dsDNA -antilichamen of anti -Smith -antilichamen.

5. Leeftijdscategorie van 18-70 jaar oud (inclusief drempel), geslacht niet beperkt; 6. Verwachte overlevingsperiode van meer dan 3 maanden; 7. De functies van belangrijke organen voldoen aan de volgende vereisten:

1. De beenmergfunctie moet aan de volgende vereisten voldoen: a. Neutrofielentelling ≥ 1 × 109/l; B. Bloedplaatjes ≥ 50 × 109/l; C. Hemoglobine ≥ 60 g/l;
2. Leverfunctie: alt ≤ 2,5 × uln (bovengrens van normaal, uln), ast ≤ 2,5 × uln; TBIL ≤ 1,5 × uln (voor proefpersonen met het Gilbert -syndroom, ALT en AST ≤ 5 × uln, totaal bilirubine ≤ 3,0 x uln);
3. Nierfunctie: creatinine ≤ 1,5 × uln- of creatinine -klaringsnelheid (CRCL) ≥ 40 ml/min (Cockcroft/Gault -formule);
4. Coagulatiefunctie: internationale genormaliseerde verhouding (INR) ≤ 1,5 × uln, protrombine tijd (PT) ≤ 1,5 × uln;
5. Cardiale functie: goede hemodynamische stabiliteit, linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%;
6. Vingerpuls zuurstofverzadiging ≥ 92% in niet -zuurstoftoestand; 8. Vrouwen van de vruchtbare leeftijd die vóór het begin van het onderzoek een negatieve bloedzwangerschapstest hebben en ermee instemmen om deel te nemen aan de proef tot de laatste keer dat personen die effectieve anticonceptiemaatregelen hebben genomen; Mannelijke deelnemers met reproductieve partners stemmen ermee in effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de proefperiode tot de laatste follow-up; En niet in de lactatieperiode.

9. De individuele of wettelijke voogd stemt ermee in om deel te nemen aan dit experiment en ondertekent het geïnformeerde toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

1. Diseases of the central nervous system that have clinical significance in the past or during screening, such as seizures, epilepsy, epileptic seizures, cerebrovascular disease (ischemia/hemorrhage), cerebral edema, reversible posterior white matter encephalopathy, paralysis, aphasia, stroke, severe brain injury, dementia, Parkinson's disease, cerebellar disease, organic hersensyndroom, encefalitis, CNS vasculitis of psychiatrische aandoeningen;
2. Screening op acute ernstige lupus-nefritis binnen de eerste 2 maanden, gedefinieerd als significante verslechtering van de nierziekte (zoals de aanwezigheid van urinesediment en andere laboratoriumafwijkingen) waarvan de onderzoeker gelooft dat het gebruik van contra-indiceerde geneesmiddelen of high-dosis corticosteroïden (prednison ≥ 100 mg/d of equivalente corticaloid-behandeling kan vereisen voor de behandeling van de eerste plaats van de studie.
3. Als er binnen de eerste 2 maanden van screening een ongecontroleerde lupuscrisis is, heeft de onderzoeker beoordeeld dat het niet geschikt is om aan deze studie deel te nemen;
4. Een grote hoeveelheid sereuze vloeistofaccumulatie (zoals pleurale effusie en peritoneale effusie) met compressiesymptomen die niet na behandeling kunnen worden gecontroleerd;
5. Andere actieve auto -immuunziekten (zoals de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis) die systemische immunosuppressieve therapie vereisen binnen de eerste 2 jaar van screening, behalve voor SLE;
6. Patiënten die in het verleden hebben ontvangen of wachten op hematopoietische stamcel/beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie;
7. Personen die eerder gen-gemodificeerde celtherapie hebben ontvangen, zoals TCR-T-therapie, CAR-T-therapie, enz.;
8. Screening op klinische studie -medicijnen die binnen de eerste 3 maanden worden gebruikt voor andere auto -immuunziekten. Maar als de onderzoeksbehandeling niet effectief is of als de ziekte vordert en ten minste 5 halve levens zijn verstreken vóór de screening, mag deze in de groep worden opgenomen;
9. Een geschiedenis hebben van ≥ graad 2 bloeding binnen 30 dagen voorafgaand aan screening, of vereisen langdurig continu gebruik van anticoagulerende geneesmiddelen (zoals warfarine, heparine met laag molecuulgewicht of XA-factorremmers) voor behandeling;
10. Vaccinatie met levende of verzwakte vaccins binnen 6 weken voorafgaand aan de screening;
11. Active hepatitis B or hepatitis C virus is defined as: subjects who are positive for hepatitis B B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) and whose peripheral blood HBV-DNA detection is higher than the lower limit of detection (HBsAg positive but whose peripheral blood HBV-DNA detection is lower than the lower limit of detection according to the Guidelines for the Prevention and Behandeling van chronische hepatitis B, versie 2022, ten minste 4 weken antivirale behandeling moet worden uitgevoerd vóór het eerste gebruik van het studiemedicijn, en antivirale behandeling moet worden voortgezet gedurende 6-12 maanden tijdens het studieproces en de niveaus van HBV-DNA, HBSAG en ALT worden elke 1-3 maanden gevolgd); Hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief en perifeer bloed HCV-RNA-detectie boven de detectielimiet; HIV -antilichaam positief; Positief syphilis -antilichaam;
12. Actief EB-virus en cytomegalovirus, gedefinieerd als: proefpersonen met positieve of negatieve IgM-antilichamen in het EB-virusserum maar EBV-DNA hoger dan normale waarden; Patiënten met IgM-antilichaam positief of IgM-antilichaam negatief maar CMV-DNA hoger dan normaal in het serum van cytomegalovirus (CMV);
13. In het afgelopen jaar is er ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte, ernstige astma en klinisch significante afwijkingen in longfunctietests geweest, zoals matige tot ernstige pulmonale arteriële hypertensie (gemiddelde pulmonale arteriële druk gedetecteerd door echocardiografie> 60 mmhg) ademen tijdens screening; Interstitiële longziekte gerelateerd aan auto -immuunziekten moet voldoen aan alle inclusiecriteria;
14. Hypertensie met slechte geneesmiddelencontrole (systolische bloeddruk> 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk> 90 mmHg) of een geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire ziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan screening: lang QTC -syndroom of QTC -interval> 480 ms; Compleet linker bundeltakblok, graad II/III atrioventriculair blok; Ernstige en ongecontroleerde aritmieën die medicatiebehandeling vereisen; Geschiedenis van chronisch congestief hartfalen en NYHA ≥ 3 (zie bijlage 2) met een hartafwerpsfractie onder 50% binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening; Hartklepziekte met CTCAE ≥ 3 graad; Binnen de eerste 6 maanden van screening is er een geschiedenis van myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stentimplantatie, onstabiele angina, ernstige pericardiale ziekte of andere klinisch significante hartziekten geweest;
15. Geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan het begin van de screening;
16. Andere onbehandelde kwaadaardige tumoren in de afgelopen 5 jaar of tegelijkertijd, exclusief baarmoederhalskanker in situ, basaalcelcarcinoom van de huid en ductaal carcinoom in situ van de borst;
17. Infecties (schimmels, bacteriën, virussen of andere) die intraveneuze injectie van antibiotica voor controle vereisen of oncontroleerbaar zijn voor eenvoudige urineweginfecties en bacteriële faryngitis, als de onderzoekers evalueren dat ze kunnen worden gecontroleerd door behandeling, kunnen ze in de studie worden opgenomen;
18. Personen waarvan bekend is dat ze allergische reacties, overgevoeligheidsreacties, intolerantie of contra -indicaties hebben voor alle ingrediënten van geneesmiddelen die in de studie kunnen worden gebruikt (inclusief fludarabine, cyclofosfamide, tocilizumab, albumine), of die eerder ernstige allergische reacties hebben ervaren;
19. Een geschiedenis hebben van alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 24 weken;
20. De onderzoeker moet bepalen of de proefpersonen factoren hebben die de naleving van het protocol beïnvloeden, of niet bereid zijn of niet kunnen voldoen aan de procedures die nodig zijn in het onderzoeksprotocol.