Estudio clínico que evalúa la seguridad y la eficacia de la terapia de células CAR-T IC19 para el lupus eritematoso sistémico refractario (IC19 CAR-T)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos diagnosticados con lupus eritematoso sistémico que se encuentran con la Liga Europea de 2019 contra el Reumatismo/Criterios de Clasificación del Colegio Americano de Reumatología (Eular/ACR) para LES;
2. Prior to screening, treatment with glucocorticoids (sufficient or shock therapy) combined with immunosuppressants (cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, antimalarial drugs, azathioprine, methotrexate, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, etc.) and at least one biological agent (rituximab, belimumab, El tacrolizumab, etc.) debe haberse recibido durante al menos 2 meses, y la dosis debe ser estable durante más de 2 semanas. La enfermedad aún debe estar activa o recurrir después de la remisión de la enfermedad.

Los corticosteroides orales deben cumplir con las siguientes condiciones:

1. Prednisona (o equivalente) ≥ 7.5 mg/día y ≤ 60 mg/día;
2. Cuando se usa en combinación con inmunosupresores y/o biológicos, no existe un requisito mínimo de dosis diaria para los glucocorticoides.

3. Al detectar, la puntuación de actividad de la enfermedad (SLEDAI-2000) debe ser ≥ 8 puntos; 4. Durante el período de detección, cumple con los criterios de ser positivos para anticuerpos anti anti -nuclear (ANAS), anticuerpos anti -ADNmt o anticuerpos anti Smith.

5. rango de edad de 18-70 años (incluido el umbral), género no limitado; 6. Período de supervivencia esperado de más de 3 meses; 7. Las funciones de los órganos importantes cumplen con los siguientes requisitos:

1. La función de la médula ósea debe cumplir con los siguientes requisitos: a. Recuento de neutrófilos ≥ 1 × 109/L; b. Plaquetas ≥ 50 × 109/L; do. Hemoglobina ≥ 60 g/L;
2. Función hepática: ALT ≤ 2.5 × Uln (límite superior de lo normal, ULN), AST ≤ 2.5 × ULN; TBIL ≤ 1.5 × ULN (para sujetos con síndrome de Gilbert, ALT y AST ≤ 5 × Uln, bilirrubina total ≤ 3.0 × Uln);
3. Función renal: creatinina ≤ 1.5 × Uln o tasa de eliminación de creatinina (CRCL) ≥ 40 ml/min (fórmula Cockcroft/Gault);
4. Función de coagulación: relación normalizada internacional (INR) ≤ 1.5 × Uln, tiempo de protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN;
5. Función cardíaca: buena estabilidad hemodinámica, fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) ≥ 50%;
6. Saturación de oxígeno del pulso del dedo ≥ 92% en el estado de no oxígeno; 8. Mujeres de edad fértil que tienen una prueba negativa de embarazo sanguíneo antes del comienzo del juicio y aceptan participar en el ensayo hasta la última vez que visiten a las personas que han adoptado medidas anticonceptivas efectivas; Los participantes masculinos con parejas reproductivas acuerdan tomar medidas anticonceptivas efectivas durante el período de prueba hasta el último seguimiento; Y no en el período de lactancia.

9. El tutor individual o legal acepta participar en este experimento y firma el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Enfermedades del sistema nervioso central que tienen importancia clínica en el pasado o durante la detección, como convulsiones, epilepsia, convulsiones epilépticas, enfermedad cerebrovascular (isquemia/hemorragia), edema cerebral, enfermedad posterior reversible posterior, enfermedad de la materia blanca, la enfermedad de la materia blanca, la enfermedad del parque, la enfermedad de la enfermedad de los parques, la enfermedad de la materia, la enfermedad de la materia, la enfermedad de los centros de la materia, la enfermedad de los parques, la enfermedad de los parques, la enfermedad de la enfermedad de los parques, la enfermedad de los parques, la enfermedad de los parques. Síndrome cerebral orgánico, encefalitis, vasculitis del SNC o trastornos psiquiátricos;
2. La detección de nefritis lupus grave aguda dentro de los primeros 2 meses, definido como un deterioro significativo de la enfermedad renal (como la presencia de sedimentos de orina y otras anormalidades de laboratorio) que el investigador cree que puede requerir el uso de medicamentos contraindicados o corticosteroides de dosis altas (prednisona ≥ 100 mg/d o el tratamiento cortecoseroides equivalente ≥ 14 días en el tratamiento de 14 días).
3. Si hay una crisis de lupus no controlada dentro de los primeros 2 meses de detección, el investigador ha evaluado que no es adecuado para participar en este estudio;
4. Una gran cantidad de acumulación de líquido seroso (como derrame pleural y derrame peritoneal) con síntomas de compresión que no pueden controlarse después del tratamiento;
5. Otras enfermedades autoinmunes activas (como la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide) que requieren terapia inmunosupresora sistémica dentro de los primeros 2 años de detección, excepto el LES;
6. Los pacientes que han recibido o están esperando el trasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos o trasplante de órganos en el pasado;
7. Individuos que previamente han recibido terapia celular modificada por el gen, como la terapia TCR-T, la terapia CAR-T, etc.
8. Detección de medicamentos de estudio clínico utilizados para cualquier otra enfermedad autoinmune dentro de los primeros 3 meses. Pero si el tratamiento de investigación es ineficaz o si la enfermedad progresa, y al menos 5 medias vidas han pasado antes de la detección, se permite que se incluya en el grupo;
9. Tener antecedentes de hemorragia de grado 2 dentro de los 30 días anteriores a la detección, o requieren el uso continuo a largo plazo de fármacos anticoagulantes (como warfarina, heparina de bajo peso molecular o inhibidores del factor XA) para el tratamiento;
10. Vacunación con vacunas vivas o atenuadas dentro de las 6 semanas previas a la detección;
11. El virus activo de la hepatitis B o la hepatitis C se define como: los sujetos positivos para la hepatitis B B Antígeno superficial de la superficie (HBSAG) o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBCAB) y cuya detección de ADN de HBV de HBV de sangre es más alta que el límite inferior de la detección (HBSAG positiva pero cuya detección de HBV-ADN inferior al límite de prevención es más bajo que la detección de la detección de la detección de HBV-HBV más baja que la detección de la detección de la detección de HBV-HBV es más bajo que la detección de la detección de la detección de la sanguínea positiva de HBV. El tratamiento de la hepatitis B crónica, la versión 2022, al menos 4 semanas de tratamiento antiviral se llevará a cabo antes del primer uso del fármaco del estudio, y el tratamiento antiviral se continuará durante 6-12 meses durante el proceso de estudio, y los niveles de VHB-DNA, HBSAG y ALT se controlarán cada 1-13 meses); Anticuerpo de hepatitis C (VHC) Anticuerpo positivo y de detección de ARN de VHC en sangre periférica por encima del límite de detección; Anticuerpo VIH positivo; Anticuerpo de sífilis positivo;
12. El virus EB activo y el citomegalovirus, definidos como: sujetos con anticuerpos IgM positivos o negativos en suero del virus EB pero ADN de EBV más alto de lo normal a los valores normales; Sujetos con anticuerpo IgM positivo o anticuerpo IgM negativo pero CMV-ADN más alto de lo normal en el suero de citomegalovirus (CMV);
13. En el año pasado, ha habido enfermedad pulmonar obstructiva crónica crónica, enfermedad pulmonar intersticial, asma severa y anomalías clínicamente significativas en las pruebas de función pulmonar, como la hipertensión arterial pulmonar moderada a severa (presión arterial pulmonar promedio detectada por la ecocardiografía> 60 mmhg) que requieren una máscara de almacenamiento de oxígeno o no invasivo o inhocardiograyatio inhocardiogente o inhocardiogente o inhocardiogente o inhocardiogente o inhocidiogénico o inhocediogente o invasivo o invasivo oxígeno o invasivo oxígeno o oxifenigente o inhocedio invasiva respiración durante la detección; La enfermedad pulmonar intersticial relacionada con las enfermedades autoinmunes debe cumplir con todos los criterios de inclusión;
14. Hipertensión con mal control de drogas (presión arterial sistólica> 160 mmhg y/o presión arterial diastólica> 90 mmhg) o antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares dentro de los 6 meses antes de la detección: síndrome de QTC largo o intervalo QTC> 480 ms; Bloque de rama del paquete izquierdo completo, bloque atroventricular de grado II/III; Arritmias severas y no controladas que requieren tratamiento con medicamentos; Historia de insuficiencia cardíaca congestiva crónica y NYHA ≥ 3 (consulte el Apéndice 2) con una fracción de eyección cardíaca por debajo del 50% dentro de los 6 meses anteriores a la detección; Enfermedad de la válvula cardíaca con CTCAE ≥ 3 grado; Dentro de los primeros 6 meses de detección, ha habido antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o implantación de stent, angina inestable, enfermedad pericárdica grave u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas;
15. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar en los últimos 6 meses anteriores al inicio de la detección;
16. Otros tumores malignos no tratados en los últimos 5 años o simultáneamente, excluyendo el cáncer cervical in situ, carcinoma de células basales de la piel y carcinoma ductal in situ de la mama;
17. Infecciones (hongos, bacterias, virus u otros) que requieren inyección intravenosa de antibióticos para el control o son incontrolables para infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana, si los investigadores evalúan que pueden controlarse a través del tratamiento, pueden incluirse en el estudio;
18. Las personas que se sabe que tienen reacciones alérgicas, reacciones de hipersensibilidad, intolerancia o contraindicaciones a cualquier ingrediente de drogas que puedan usarse en el estudio (incluidas la fludarabina, la ciclofosfamida, la tocilizumab, la albúmina) o que han experimentado previamente reacciones alérgicas severas;
19. Tener antecedentes de abuso de alcohol o drogas en las últimas 24 semanas;
20. El investigador determinará si los sujetos tienen algún factor que afecte el cumplimiento del protocolo, o que no están dispuestos o no pueden cumplir con los procedimientos requeridos en el protocolo de investigación.