Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność terapii komórkowej IC19 CAR-T w zakresie opornego na toczeń układowy rumieniowato (IC19 CAR-T)

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci, u których zdiagnozowano toczeń systemowy rumieńców, którzy spełniają kryteria klasyfikacji Europejskiej Ligi 2019 przeciwko reumatyzmowi/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) dla SLE;
2. Przed badaniem przesiewowym leczenie glukokortykoidami (wystarczająca lub terapia wstrząsowa) w połączeniu z immunosupresją (cyklofosfamid, mikofenolan mofetil, leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, metotreksat, leflunomid, taczowód, tacrolimus, cyklosporyna itp.) I przynajmniej jeden środek biologiczny (Rilimumumab, belunomab, tacrolizumab. itp.) Musiał być odbierany przez co najmniej 2 miesiące, a dawkowanie musi być stabilne przez ponad 2 tygodnie. Choroba powinna być nadal aktywna lub powtarzana po remisji choroby.

Doustne kortykosteroidy muszą spełniać następujące warunki:

1. Prednizon (lub równoważny) ≥ 7,5 mg/dzień i ≤ 60 mg/dzień;
2. W połączeniu z immunosupresją i/lub biologiką, nie ma minimalnego dziennego zapotrzebowania na dawkę dla glukokortykoidów.

3. Podczas badania przesiewowego wynik aktywności choroby (SLEDAI-2000) powinien wynosić ≥ 8 punktów; 4. W okresie przesiewowym spełnia kryteria pozytywnego dla przeciwciał przeciw jądrowej (ANA), przeciwciał anty dsDNA lub przeciwciał anty -Smith.

5. Zakres wiekowy w wieku 18–70 lat (w tym próg), płeć nie ograniczona; 6. Oczekiwany okres przeżycia dłużej niż 3 miesiące; 7. Funkcje ważnych narządów spełniają następujące wymagania:

1. Funkcja szpiku kostnego musi spełniać następujące wymagania: Liczba neutrofili ≥ 1 × 109/l; B. Płytki krwi ≥ 50 × 109/l; C. Hemoglobina ≥ 60 g/l;
2. Funkcja wątroby: ALT ≤ 2,5 × ZARZ (górna granica normy, ULN), AST ≤ 2,5 × ULN; TBIL ≤ 1,5 × ZARZ (dla osób z zespołem Gilberta, ALT i AST ≤ 5 × ULN, całkowita bilirubina ≤ 3,0 × URN);
3. Funkcja nerek: kreatynina ≤ 1,5 × ULN lub szybkość klirensu kreatyniny (CRCL) ≥ 40 ml/min (formuła Cockcroft/Gault);
4. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × URN, czas protrombiny (PT) ≤ 1,5 × URN;
5. Funkcja serca: dobra stabilność hemodynamiczna, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%;
6. Nasycenie tlenu pulsu palca ≥ 92% w stanie nietlenku; 8. Kobiety w wieku rozrodczym, które mają ujemny test ciążowy krwi przed rozpoczęciem badania i zgadzają się uczestniczyć w badaniu, aż do ostatniego odwiedzenia osób, które przyjęły skuteczne środki antykoncepcyjne; Uczestnicy płci męskiej z partnerami reprodukcyjnymi zgadzają się podejmować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie próbnym do ostatniego okresu obserwacji; I nie w okresie laktacji.

9. Indywidualny lub prawny opiekun zgadza się wziąć udział w tym eksperymencie i podpisuje formularz świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Choroby ośrodkowego układu nerwowego, które mają znaczenie kliniczne w przeszłości lub podczas badań przesiewowych, takie jak napady, padaczka, napady padaczkowe, choroba mózgowo -naczyniowa (niedokrwienie/krwotok), obrzęk mózgu, choroba mózgowa z tyłu białej istoty białej. zespół, zapalenie mózgu, zapalenie naczyń OUN lub zaburzenia psychiczne;
2. Badanie przesiewowe pod kątem ostrego ciężkiego zapalenia nerek w ciągu pierwszych 2 miesięcy, zdefiniowane jako znaczące pogorszenie choroby nerek (takie jak obecność osadów moczu i innych nieprawidłowości laboratoryjnych), które uważają, że badacz może wymagać zastosowania przeciwwartej leków lub dużych dawek kortykosteroidów (Prednizon ≥ 100 mg/d lub równoważne kortykosteroidy ≥ 14 dni) dla leczenia pierwszego 2 miesięcy.
3. Jeśli w ciągu pierwszych 2 miesięcy badań przesiewowych istnieje niekontrolowany kryzys tocznia, badacz ocenił, że w tym badaniu nie jest odpowiednie;
4. Duża ilość surowców płynów (takich jak wysięk opłucnowy i wysięk otrzewodowy) z objawami kompresji, których nie można kontrolować po leczeniu;
5. Inne aktywne choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Crohna i reumatoidalne zapalenie stawów), które wymagają ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu pierwszych 2 lat badań przesiewowych, z wyjątkiem SLE;
6. Pacjenci, którzy otrzymali lub czekają na przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych/szpiku kostnego lub przeszczep narządów w przeszłości;
7. Osoby, które wcześniej otrzymywały genową terapię komórkową, takie jak terapia TCR-T, terapia CAR-T itp.;
8. Badania przesiewowe pod kątem badań klinicznych stosowanych w innych chorobach autoimmunologicznych w ciągu pierwszych 3 miesięcy. Ale jeśli leczenie badawcze jest nieskuteczne lub postępy choroby, a co najmniej 5 okresów mieszkalnych minęło przed badaniem, może być włączone do grupy;
9. Mają historię krwawienia o stopniu 2 w ciągu 30 dni przed badaniem lub wymagają długotrwałego ciągłego stosowania leków przeciwzakrzepowych (takich jak warfaryna, heparyna o niskiej masie cząsteczkowej lub inhibitory czynnika XA) do leczenia;
10. Szczepienie żywych lub osłabionych szczepionek w ciągu 6 tygodni przed badaniem;
11. Aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirus zapalenia wątroby typu C jest zdefiniowany jako: osoby pozytywne dla antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG) lub przeciwciała rdzenia zapalenia wątroby typu B (HBCAB) i którego peryferyjne wykrywanie krwi HBV jest wyższe niż dolna granica wykrywania (HBSAG dodatni, ale peryferyjnej krwi HBV-DNA jest niższa niż dolna granica wykrywania do wykrywania w wyniku wykrywania i wyetencji. Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu B, wersja 2022, co najmniej 4 tygodnie leczenia przeciwwirusowego powinno być przeprowadzane przed pierwszym zastosowaniem badania leku, a leczenie przeciwwirusowe będzie kontynuowane przez 6-12 miesięcy podczas procesu badania, a poziomy HBV-DNA, HBSAG i ALT powinny być monitorowane co 1-3 miesiące); Przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) Pozytywne i peryferyjne wykrywanie krwi HCV-RNA powyżej granicy wykrywania; Przeciwciało HIV pozytywne; Pozytywne przeciwciało z kili;
12. Aktywny wirus EB i cytomegaliirus, zdefiniowany jako: osoby z dodatnimi lub ujemnymi przeciwciałami IgM w surowicy wirusa EB, ale EBV-DNA wyższe niż wartości normalne; Osoby z przeciwciałem IgM dodatnie lub przeciwciało IgM ujemne, ale CMV-DNA wyższe niż normalnie w surowicy cytomegalowirusa (CMV);
13. W ciągu ostatniego roku nastąpiła ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc, ciężka astma i klinicznie istotne nieprawidłowości w testach czynności płuc, takie jak umiarkowane do ciężkiego nadciśnienie tętnicze płucne (średnie ciśnienie tętnicze płucne wykryte przez echokardiografię> 60mmhg), które wymagają maski tleniowej lub inwazji płucnej wykrytych przez echokardiografię> 60mmhg). oddychanie podczas badań przesiewowych; Śródmiąższowa choroba płuc związana z chorobami autoimmunologicznymi musi spełniać wszystkie kryteria włączenia;
14. Nadciśnienie z słabą kontrolą leku (skurczowe ciśnienie krwi> 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi> 90 mmhg) lub historia któregokolwiek z następujących chorób sercowo -naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym: długi zespół QTC lub interwał QTC> 480 ms; Kompletny blok gałęzi lewego pakietu, blok przedsionkowo -komorowy stopnia II/III; Ciężkie i niekontrolowane arytmii wymagające leczenia leków; Historia przewlekłej zastoinowej niewydolności serca i NYHA ≥ 3 (patrz załącznik 2) z frakcją wyrzutową serca poniżej 50% w ciągu 6 miesięcy przed badaniem; Choroba zastawki serca z CTCAE ≥ 3 stopień; W ciągu pierwszych 6 miesięcy badań przesiewowych pojawiła się zawał mięśnia sercowego, angioplastyka serca lub implantacji stentu, niestabilnej dusznicy bolesnej, ciężkiej choroby osierdziowej lub innych klinicznie istotnych chorób serca;
15. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
16. Inne nietraktowane nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat lub jednocześnie, z wyłączeniem raka szyjki macicy in situ, raka podstawowego skóry i raka przewodowego na miejscu piersi;
17. Zakażenia (grzyby, bakterie, wirusy lub inne), które wymagają dożylnego wstrzyknięcia antybiotyków do kontroli lub są niekontrolowane w przypadku prostych zakażeń dróg moczowych i bakteryjnego zapalenia gardła, jeśli naukowcy oceniają, że można je kontrolować poprzez leczenie, można je uwzględnić;
18. Osoby znane z reakcji alergicznych, reakcji nadwrażliwości, nietolerancji lub przeciwwskazań do wszelkich składników leków, które można zastosować w badaniu (w tym fludarabinę, cyklofosfamid, tocilizumab, albuminę) lub które wcześniej doświadczyły ciężkich reakcji alergicznych;
19. Mieć historię nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatnich 24 tygodni;
20. Badacz ustali, czy badani mają jakiekolwiek czynniki wpływające na zgodność z protokołem, czy też nie chcą, czy nie są w stanie przestrzegać procedur wymaganych w protokole badawczym.