Klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effekten av IC19 CAR-T-celleterapi for ildfast systemisk lupus erythematosus (IC19 CAR-T)

Inkluderingskriterier:

1. Emner diagnostisert med systemisk lupus erythematosus som møter den europeiske ligaen i 2019 mot revmatisme/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifiseringskriterier for SLE;
2. Før screening ble behandling med glukokortikoider (tilstrekkelig eller sjokkterapi) kombinert med immunsuppressiva (cyklofosfamid, mycophenolat mofetil, antimalarialt medisiner, azathioprin, metotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporine, osv.) Takrolizumab, etc.) må ha blitt mottatt i minst 2 måneder, og doseringen må være stabil i mer enn 2 uker. Sykdommen skal fortsatt være aktiv eller gjenta seg etter sykdomsremisjon.

Oral kortikosteroider må oppfylle følgende forhold:

1. Prednison (eller tilsvarende) ≥ 7,5 mg/dag og ≤ 60 mg/dag;
2. Når det brukes i kombinasjon med immunsuppressants og/eller biologi, er det ingen minimum daglig dosekrav for glukokortikoider.

3. Når screening skal sykdomsaktivitetspoenget (SLEDAI-2000) være ≥ 8 poeng; 4. I løpet av screeningsperioden oppfyller den kriteriene for å være positive for anti -nukleære antistoffer (ANAs), anti dsDNA -antistoffer eller anti -smith antistoffer.

5. Aldersområdet 18-70 år (inkludert terskel), kjønn ikke begrenset; 6. Forventet overlevelsesperiode på mer enn 3 måneder; 7. Funksjonene til viktige organer oppfyller følgende krav:

1. Benmargsfunksjonen må oppfylle følgende krav: a. Neutrofil telling ≥ 1 × 109/l; b. Blodplater ≥ 50 × 109/L; c. Hemoglobin ≥ 60 g/l;
2. Leverfunksjon: Alt ≤ 2,5 × ULN (øvre grense for normal, ULN), AST ≤ 2,5 × ULN; TBIL ≤ 1,5 × ULN (for personer med Gilbert -syndrom, ALT og AST ≤ 5 × ULN, total bilirubin ≤ 3,0 × ULN);
3. Nyrefunksjon: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininklaringshastighet (CRCL) ≥ 40 ml/min (Cockcroft/Gault Formula);
4. Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN, protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
5. Hjertefunksjon: God hemodynamisk stabilitet, utkastingsfraksjon fra venstre ventrikkel (LVEF) ≥ 50%;
6. Fingerpulsoksygenmetning ≥ 92% i ikke -oksygentilstand; 8. Kvinner i fertil alder som har en negativ blodgraviditetstest før studien start og samtykker i å delta i forsøket til forrige gang besøker individer som har vedtatt effektive prevensjonstiltak; Mannlige deltakere med reproduktive partnere er enige om å ta effektive prevensjonstiltak i løpet av prøveperioden frem til siste oppfølging; Og ikke i ammingsperioden.

9. Den enkelte eller verge samtykker i å delta i dette eksperimentet og signerer det informerte samtykkeskjemaet.

Eksklusjonskriterier:

1. Sykdommer i sentralnervesystemet som har klinisk betydning i fortiden eller under screening, for eksempel anfall, epilepsi, epileptiske anfall, cerebrovaskulær sykdom (iskemi/blødning), cerebral ødem, reversibel bakre organisk densi, parkesykdom, afasia, streker fra hjernefalopati, kulefasia, krenskyld, afasia, tullende hjernefalopati. Hjernesyndrom, encefalitt, CNS vaskulitt eller psykiatriske lidelser;
2. Screening for akutt alvorlig lupus nefritt i løpet av de første 2 månedene, definert som betydelig forverring av nyresykdom (som tilstedeværelse av urinsediment og andre laboratorieavvik) som forskeren mener kan kreve bruk av kontraindikerte medikamenter eller høy-dose corticosteroids (prednison ≥ 100 mg/d eller ekvivalent corticosteroids (prednison ≥ 100 mg/do-dose.
3. Hvis det er en ukontrollert Lupus -krise i løpet av de første to månedene av screening, har forskeren vurdert at den ikke er egnet til å delta i denne studien;
4. En stor mengde serøs væskeansamling (for eksempel pleural effusjon og peritoneal effusjon) med kompresjonssymptomer som ikke kan kontrolleres etter behandling;
5. Andre aktive autoimmune sykdommer (for eksempel Crohns sykdom og revmatoid artritt) som krever systemisk immunsuppressiv terapi i løpet av de første 2 årene av screening, bortsett fra SLE;
6. Pasienter som har mottatt eller venter på hematopoietisk stamcelle/benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon i fortiden;
7. Personer som tidligere har mottatt genmodifisert celleterapi, for eksempel TCR-T-terapi, CAR-T-terapi, osv .;
8. Screening for kliniske studiemedisiner brukt til andre autoimmune sykdommer i løpet av de første 3 månedene. Men hvis forskningsbehandlingen er ineffektiv eller hvis sykdommen utvikler seg, og minst 5 halve liv har gått før screening, er det lov til å bli inkludert i gruppen;
9. Ha en historie med ≥ grad 2 blødning innen 30 dager før screening, eller krever langsiktig kontinuerlig bruk av antikoagulant medisiner (som warfarin, heparin med lav molekylvekt eller XA-faktorhemmere) for behandling;
10. Vaksinasjon med levende eller dempet vaksiner innen 6 uker før screening;
11. Aktiv hepatitt B eller hepatitt C-virus er definert som: forsøkspersoner som er positive for hepatitt B B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBCAB) og hvis perifer blodet HBN-DNA-deteksjonen er høyere enn den nedre deteksjonen (HBSAG-deteksjonen, men hvis Peripher-blodet er høyere, er den lavere begrensen som er lavere enn den nedre grensen som den er lavere enn den nedre grensen. Forebygging og behandling av kronisk hepatitt B, versjon 2022, minst 4 ukers antiviral behandling skal utføres før første bruk av studiemedisinen, og antiviral behandling skal videreføres i 6-12 måneder under studieprosessen, og nivåene av HBV-DNA, HBSAG og ALT skal overvåkes hver 1-3 måned); Hepatitt C-virus (HCV) antistoff positivt og perifert blod HCV-RNA-deteksjon over deteksjonsgrensen; HIV -antistoff positivt; Positivt syfilis antistoff;
12. Aktivt EB-virus og cytomegalovirus, definert som: personer med positive eller negative IgM-antistoffer i EB-virusserum, men EBV-DNA høyere enn normale verdier; Personer med IgM-antistoffpositive eller IgM-antistoffnegative, men CMV-DNA høyere enn normalt i serumet til cytomegalovirus (CMV);
13. I løpet av det siste året har det vært alvor screening; Interstitiell lungesykdom relatert til autoimmune sykdommer må oppfylle alle inkluderingskriterier;
14. Hypertensjon med dårlig medikamentkontroll (systolisk blodtrykk> 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk> 90 mmHg) eller en historie med noen av følgende hjerte- og karsykdommer innen 6 måneder før screening: langt QTC -syndrom eller QTC -intervall> 480 ms; Komplett venstre buntgrenblokk, grad II/III atrioventrikulær blokk; Alvorlige og ukontrollerte arytmier som krever medisinering; Historien om kronisk kongestiv hjertesvikt og NYHA ≥ 3 (se vedlegg 2) med en hjerteutkastingsfraksjon under 50% innen 6 måneder før screening; Hjerteventilsykdom med CTCAE ≥ 3 -klasse; I løpet av de første 6 månedene etter screening har det vært en historie med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stentimplantasjon, ustabil angina, alvorlig perikardiell sykdom eller andre klinisk signifikante hjertesykdommer;
15. Historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli i løpet av de siste 6 månedene før screeningstart;
16. Andre ubehandlede ondartede svulster i løpet av de siste 5 årene eller samtidig, unntatt livmorhalskreft in situ, basalcellekarsinom i huden og duktalt karsinom in situ av brystet;
17. Infeksjoner (sopp, bakterier, virus eller andre) som krever intravenøs injeksjon av antibiotika for kontroll eller er ukontrollerbare for enkle urinveisinfeksjoner og bakteriell faryngitt, hvis forskerne vurderer at de kan kontrolleres gjennom behandling, kan de inkluderes i studien;
18. Personer som er kjent for å ha allergiske reaksjoner, overfølsomhetsreaksjoner, intoleranse eller kontraindikasjoner for alle ingredienser i medisiner som kan brukes i studien (inkludert fludarabin, syklofosfamid, tocilizumab, albumin), eller som tidligere har opplevd alvorlige allergiske reaksjoner;
19. Ha en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk de siste 24 ukene;
20. Forskeren skal avgjøre om forsøkspersonene har noen faktorer som påvirker samsvar med protokollen, eller ikke er villige eller ikke i stand til å overholde prosedyrene som kreves i forskningsprotokollen.