Essai de phase II d'ivonescimab chez les patients traités précédemment atteints de carcinome à cellules rénales à cellules claires avancées

Critères d'inclusion

1. Les participants atteints de RCC à cellules claires métastatiques / Avancées par cytologiquement ou cytologiquement avec un composant cellulaire clair qui ont reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique dans le cadre avancé ou métastatique, y compris un inhibiteur de point de contrôle PD-1 / PD-L1 administré en métastatique / avancé.

   1. Les participants à la cohorte 1 ne doivent pas avoir reçu de traitement contenant un VEGF ou HIF2A (- agent dirigé dans les lignes de traitement antérieures pour le RCC métastatique / avancé
   2. Les participants à la cohorte 2 doivent avoir une progression sur ou après au moins une ligne de traitement antérieure contenant un agent dirigé par le VEGF dans les lignes de thérapie antérieures
2. Les participants doivent avoir des signes de progression de la maladie lors du dernier régime de traitement ou après.
3. Les participants qui ont reçu des inhibiteurs de HIF-2ƒ¿ dans les lignes de traitement antérieurs sont éligibles dans la cohorte 2 mais pas la cohorte 1.
4. Les participants qui ont reçu un inhibiteur adjuvant du point de contrôle immunitaire sont éligibles, à condition qu'ils aient une progression en thérapie adjuvante, auquel cas ils seraient inscrits à la cohorte 1. Les participants qui se recurrent après avoir terminé la thérapie adjuvante devraient recevoir un inhibiteur de point de contrôle PD-1 / PD-L1 en milieu avancé / métastatique.
5. Les participants doivent avoir au moins un site mesurable de maladie par RECIST version 1.1. Ceci est défini comme une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer). Pour les lésions tumorales non lymph, elles doivent être une taille minimale ≥ 10 mm. Pour les lésions malignes des ganglions lymphatiques, ils doivent être au moins ≥ 15 mm en axe court avec des techniques conventionnelles ou ≥10 mm avec des techniques plus sensibles telles que l'IRM ou la tomodensitométrie en spirale. Si le participant a eu un rayonnement antérieur à la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des preuves de progression depuis le rayonnement.
6. Statut de performance ECOG ≤2
7. Âge ≥ 18 ans
8. Les participants doivent avoir une fonction d'organe et de moelle adéquate avant l'entrée de l'étude telle que définie ci-dessous:
9. INR et PT ≤ 1,5 x uln et temps partiel de prothrombine (PTT) ou temps de thromboplastine partiel activé (APTT) ≤1,5 ​​ULN (à moins que les anomalies ne soient liées à la coagulopathie). L'anticoagulation thérapeutique est autorisée si: sur une dose stable de faible poids moléculaire, l'héparine (LMWH) pendant> 2 semaines (14 jours) au moment de l'inscription ou sur un anticoagulant oral direct (DOAC) pendant> 2 semaines au moment de l'inscription.
10. Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, devraient avoir une évaluation clinique des risques de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être admissible à cet essai, les participants doivent être la classe 2B ou mieux.
11. Pour les participants présentant des preuves d'une infection chronique du virus de l'hépatite B (HBV), la charge virale du VHB doit être indétectable sur une thérapie suppressive, si elle est indiquée.

12. Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéries. Pour les participants atteints d'infection par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale HCV indétectable. Patients qui sont un anticorps du virus de l'hépatite C positif (HCV AB

    +) qui ont une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR soit spontanément, soit en réponse à un cours préalable réussi de thérapie anti-VHC) sont autorisés.

13. Les participants ayant des antécédents de maladie psychiatrique majeure doivent être jugés (par le médecin traitant) capables de comprendre pleinement la nature étudiante de l'étude et les risques associés à la thérapie.

14. Les effets de l'ivonescimab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes de potentiel de procréation et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances; abstinence) avant l'entrée de l'étude et pour la durée de la participation de l'étude. (Reportez-vous à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Politique institutionnelle

    # CLN1114). Cela comprend toutes les participantes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans à moins que les participants ne présentent un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des éléments suivants: i. Postménopausique (aucune règle supérieure ou égale à 12 mois consécutifs). ii Antécédents d'hystérectomie ou salpingo-oophorectomie bilatérale. iii. Insuffisance ovarienne (hormone stimulante des follicules et œstradiol dans la gamme ménopausique, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière). iv. Antécédents de ligature tubaire bilatérale ou une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

15. Les participants au potentiel de procréation (non postménopausique pendant au moins 12 mois et non stériles chirurgicalement) doivent passer un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI / L ou unités équivalentes de HCG) avant l'entrée de l'étude. Le test de grossesse doit être répété le jour de la première perfusion, si le test a effectué> 14 jours avant de commencer le médicament d'étude.

16. Les participantes aux potentiels de procréation ayant des relations sexuelles avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace depuis le début du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de l'ivonescimab. Les patients masculins non stérilisés ayant des relations sexuelles avec une femme partenaire de potentiel de procréation, ou un partenaire enceinte ou d'allaitement, doivent accepter d'utiliser la contraception de la barrière (préservatif masculin) pendant la durée de la période de traitement jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'ivonescimab. Les patients masculins avec des partenaires féminins en potentiel de procréation doivent avoir la partenaire féminine accepter d'utiliser au moins 1 forme de contraception très efficace pendant la durée de la période de traitement jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'ivonescimab.

    1. Les méthodes approuvées de contrôle des naissances sont les suivantes: contraception hormonale (c'est-à-dire Pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature ou hystérectomie tubaire, sujet / partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas s'engager dans l'activité sexuelle pour la durée totale de l'essai et de la période de lavage des médicaments est une pratique acceptable; Cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode de retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle devrait l'informer immédiatement de son médecin.

       • Capacité à comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit pour cet essai clinique et les essais compagnons LAB02-152 et PA17-0577

Critères d'exclusion:

1. Les participants ne doivent pas avoir d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années, sauf pour le carcinome in situ de tout site, ou le carcinome adéquatement traité (sans récidive post-résection ou postradiothérapie) du col de l'utérus ou des carcinomes de cellules lourdes ou épouvantables de la peau, du carcinome canalaire de la peau ou de la poitrine de la sein du poitrine la mort.
2. Procédures chirurgicales majeures ou traumatismes graves dans les 4 semaines précédant l'inscription, ou plans de procédures chirurgicales majeures dans les 4 semaines suivant la première dose (telle que déterminée par l'enquêteur). Procédures locales mineures (excluant le cathétérisme veineux central et l'implantation portuaire) dans les 3 jours précédant l'inscription.
3. Hypertension actuelle avec pression artérielle systolique ≥150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg après un traitement antihypertenseur oral adéquat.

4. Antécédents de tendances saignantes ou de coagulopathie et / ou de symptômes de saignement cliniquement significatifs ou de risque dans les 4 semaines précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter:

   o Hémoptysie (définie comme toussant ≥ 0,5 cuillère à café de sang frais ou de petits caillots sanguins).

   L'hémoptysie transitoire associée à une bronchoscopie diagnostique est autorisée.

   • Saignement nasal / épistaxis. Une sortie nasale sanglante est autorisée.
   • Hématurie associée à une obstruction urinaire. La microhématurie ou la macrohématurie non associée à une obstruction urinaire sont autorisées.
   • Des preuves documentées radiologiquement de l'encaissement des vaisseaux sanguins majeurs avec le rétrécissement du navire que l'investigateur détermine pose un risque significativement accru de saignement.

5. Histoire des maladies majeures avant l'inscription, en particulier:

   • Angine instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive (classification de la New York Heart Association [NYHA]. grade 2) ou maladie vasculaire (par exemple, anévrisme aortique à risque de rupture) qui a nécessité une hospitalisation dans les 12 mois précédant la randomisation, ou d'autres troubles cardiaques qui peuvent affecter l'évaluation de la sécurité du médicament à l'étude (par exemple, des arythmies mal contrôlées, une ischémie myocardique)
   • Antécédents de varices gastriques œsophagiennes, d'ulcères sévères, de blessures qui ne guérissent pas, de la fistule abdominale, des abcès intra-abdominaux ou des saignements gastro-intestinaux aigus dans les 6 mois précédant l'inscription.

6. Histoire de l'événement thromboembolique artériel, événement thromboembolique veineux de 3e année et supérieur, comme spécifié dans le National Cancer Institute (NCI) Critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) 5.0, Attaque ischémique transitoire, accident cérébrovasculaire, crise hypertension, incéphalopathie hypertensive au cours de 12 mois précédents.

   • Exacerbation aiguë de la maladie pulmonaire obstructive chronique dans les 4 semaines précédant l'inscription.
   • Antécédents de perforation du tractus gastro-intestinal et / ou de la fistule, antécédents d'obstruction gastro-intestinale (y compris une obstruction intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), une résection intestinale étendue (colectomie partielle ou une résection étendue de l'intestin grêle) dans les 6 mois précédant l'inscription.

7. Métastases symptomatiques du SNC, maladie leptoméningée, métastases du SNC avec caractéristiques hémorragiques, métastases du SNC ≥ 1,5 cm, rayonnement du SNC dans les 7 jours précédant l'inscription, ou besoin potentiel de rayonnement du SNC dans le premier cycle de l'Ivonescimab.

   o Les participants présentant des métastases cérébrales traités / stables sont autorisés sur le protocole s'ils avaient des métastases cérébrales qui ont reçu une thérapie dirigée par le SNC, telle que la chirurgie ou le traitement avec la radiochirurgie ou le couteau gamma, sans récidive ni œdème pendant au moins 1 mois (4 semaines). Les participants nécessitant activement des glucocorticoïdes pour les métastases cérébrales ou leptoméningènes incontrôlées ne sont pas éligibles. Les participants doivent avoir arrêté des corticostéroïdes ou être sous thérapie physiologique de remplacement des corticostéroïdes (prednisone. 10 mg par jour ou équivalent).

8. Antécédents actifs ou antérieurs de maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la diarrhée inflammatoire chronique).
9. Participants qui reçoivent d'autres agents d'enquête.

10. Une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, avec des médicaments modifiant la maladie, prednisone> 10 mg par jour ou équivalent, thérapie par immunosuppresse) dans les 2 ans précédant l'inscription. Cependant, ce qui suit sera autorisé:

    • La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou le thérapie de remplacement physiologique des corticostéroïdes pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) est autorisée.
    • L'utilisation intermittente de bronchodilators, de corticostéroïdes inhalés ou d'injections locales de corticostéroïdes est autorisée.
11. Histoire connue de la transplantation d'organes allogéniques ou de la transplantation allogénique des cellules souches hématopoïétiques.
12. Infection sévère dans les 4 semaines précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, les comorbidités nécessitant une hospitalisation, une septicémie sévère ou une pneumonie sévère; Infection active (telle que déterminée par l'investigateur) nécessitant une thérapie anti-infective systémique dans les 2 semaines précédant l'inscription (hors traitement antiviral pour l'hépatite B ou C).
13. Épanches pleurales non contrôlées, épanches péricardiques ou ascite qui est cliniquement symptomatique. Les participants gérés avec des cathéters à demeure (par exemple, Pleurx) sont autorisés.
14. Histoire des réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à des ivonescimab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude. Cela comprend des antécédents connus d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux.
15. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles à cet essai.
16. Les participants atteints d'hépatite B active doivent avoir des niveaux stables ou en baisse de l'ADN de l'hépatite B par réaction en chaîne par polymérase (PCR) sur un traitement antiviral approprié avec une tolérabilité acceptable pendant un mois avant l'inscription. Tous les patients atteints d'hépatite C active (anticorps du virus de l'hépatite C [VHC] positif avec les niveaux d'ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de détection) sont exclus.
17. Neuropathie périphérique préexistante qui est ≥ grade 2 par CTCAE version 5.0.

18. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les ivonescimab sont un agent bispécifique avec le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Parce qu'il y a un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons infirmiers secondaires au traitement de la mère atteinte d'ivonescimab, l'allaitement maternel devrait être interrompu si la mère est traitée avec ducimab.

    Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer aux autres agents utilisés dans cette étude.

19. Le participant allaitait ou prévoit d'allaiter pendant l'étude.
20. Les participants ayant une note persistante ≥ 2 événements indésirables par NCI CTCAE V5.0 à partir de thérapies systémiques antérieures qui confondraient la détection en temps opportun d'événements indésirables liés à l'immuno due à l'ivonescimab ou à entraver la participation des patients à l'essai clinique.
21. History or current evidence of any condition (medical [including adverse events from prior anticancer therapy, disorders secondary to tumor], surgical or psychiatric [including substance abuse]), or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participants participation for the full duration of the study, might lead to higher medical risk and/or is not in the best interest of the patient to participate, in the opinion of the treating investigator