Ensayo de fase II de ivonescimab en pacientes previamente tratados con carcinoma avanzado de células renales de células claras

Criterios de inclusión

1. Los participantes con CCR de células transparentes metastásicas/avanzadas histológicamente confirmadas o citológicamente con un componente de células claras que han recibido al menos una línea previa de tratamiento sistémico en el entorno avanzado o metastásico, incluido un inhibidor de punto de control PD-1/PD-L1 administrado en un entorno metastático/avanzado.

   1. Los participantes en la cohorte 1 no deben haber recibido un tratamiento que contenga un agente dirigido VEGF o HIF2A (- en líneas de tratamiento de tratamiento previas para el RCC metastásico/avanzado
   2. Los participantes en Cohort 2 deben haber tenido progresión en o después de al menos una línea de tratamiento anterior que contiene un agente dirigido por VEGF en líneas de terapia anteriores
2. Los participantes deben haber tenido evidencia de progresión de la enfermedad en o después del último régimen de tratamiento recibido.
3. Los participantes que recibieron inhibidores de HIF-2ƒ en líneas anteriores de terapia son elegibles en la cohorte 2 pero no en la cohorte 1.
4. Los participantes que recibieron inhibidor del punto de control inmune adyuvante son elegibles, siempre que tuvieran progresión, mientras que en la terapia adyuvante, en cuyo caso estarían inscritos en la cohorte 1. Los participantes que se repiten después de completar la terapia adyuvante deberían recibir un inhibidor de punto PD-1/PD-L1 en el entorno avanzado/metastático para ser elegible.
5. Los participantes deben tener al menos un sitio de enfermedad medible por versión recist 1.1. Esto se define como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo para registrar). Para las lesiones tumorales de ganglios no lymph, deben tener un tamaño mínimo de ≥ 10 mm. Para las lesiones malignas de ganglios linfáticos, deben tener al menos ≥ 15 mm en el eje corto con técnicas convencionales o ≥10 mm con técnicas más sensibles como MRI o tomografía computarizada. Si el participante ha tenido radiación previa en la (s) lesión (s) de marcador, debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
6. Estado de rendimiento de ECOG ≤2
7. Edad ≥ 18 años
8. Los participantes deben tener una función adecuada de órgano y médula antes de la entrada al estudio como se define a continuación:
9. INR y Pt ≤ 1.5 x Uln y tiempo parcial de protrombina (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1.5 Uln (a menos que las anormalidades no estén relacionadas con la coagulopatía). La anticoagulación terapéutica se permite si: en una dosis estable de heparina de bajo peso molecular (LMWH) durante> 2 semanas (14 días) al momento de la inscripción o en un anticoagulante oral directo (DOAC) durante> 2 semanas al momento de la inscripción.
10. Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgos clínicos de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este juicio, los participantes deben ser Clase 2B o mejor.
11. Para los participantes con evidencia de infección crónica del virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable en la terapia supresora, si se indica.

12. Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral no detectable del VHC. Pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positiva (VSH AB

    +) que tienen infección controlada (ARN de VHC indetectable por PCR, ya sea espontáneamente o en respuesta a un curso anterior exitoso de terapia anti-VHC).

13. Los participantes con antecedentes de una enfermedad psiquiátrica mayor deben ser juzgados (por el médico tratante) capaces de comprender completamente la naturaleza de investigación del estudio y los riesgos asociados con la terapia.

14. Se desconocen los efectos de ivonescimab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres con potencial de hijos y hombres deben aceptar utilizar la anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de la natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación del estudio. (Consulte la política de evaluación del embarazo MD Anderson Política institucional

    # CLN1114). Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan pronto como 8 años de edad) y 55 años a menos que los participantes se presente con un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes: i. Postmenopáusica (sin menstruación en mayor o igual a 12 meses consecutivos). II. Historia de histerectomía o salpingo-ooforectomía bilateral. iii. Insuficiencia ovárica (hormona estimulante del folículo y estradiol en el rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica entera). IV. Historia de ligadura bilateral tubal u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

15. Las participantes femeninas de potencial de maternidad (no posmenopáusica durante al menos 12 meses y no quirúrgicamente estériles) deben tener una prueba negativa de embarazo en suero o orina (sensibilidad mínima 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) antes de la entrada al estudio. La prueba de embarazo debe repetirse el día de la primera infusión, si se realiza la prueba> 14 días antes de comenzar el medicamento del estudio.

16. Las participantes femeninas del potencial de férula que tienen relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar un método de anticoncepción altamente efectivo desde el comienzo de la detección hasta 90 días después de la última dosis del Ivonescimab. Los pacientes masculinos no esterilizados que tienen relaciones sexuales con una pareja femenina de potencial de maternidad, o una pareja embarazada o lactante, deben aceptar usar la anticoncepción de barrera (condón masculino) durante la duración del período de tratamiento hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab. Los pacientes masculinos con parejas femeninas de potencial de maternidad deben hacer que la pareja femenina acepte usar al menos 1 forma de anticoncepción altamente efectiva durante la duración del período de tratamiento hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab.

    1. Los métodos aprobados de control de la natalidad son los siguientes: anticoncepción hormonal (es decir, Las píldoras de control de natalidad, la inyección, el implante, el parche transdérmico, el anillo vaginal), el dispositivo intrauterino (DIU), la ligadura tubárica o la histerectomía, el sujeto/pareja después de la vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida. No participar en la actividad sexual durante la duración total del juicio y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable; Sin embargo, la abstinencia periódica, el método de ritmo y el método de retiro no son métodos aceptables de control de la natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

       • Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito para este ensayo clínico y el laboratorio de ensayos complementarios02-152 y PA17-0577

Criterios de exclusión:

1. Los participantes no deben tener ninguna otra neoplasia maligna en los últimos 2 años, excepto el carcinoma in situ de ningún sitio, o el carcinoma de tratamiento adecuado (sin recurrencia posterior a la resección o postradioterapia) del cuello uterino o los carcinomas de células basales o escamosas basales o el metastas de metastas de metastas en la etapa basal o de la etapa basal o la prostecina de la etapa basal o el breve de metastas de metastas de metastas de metastasis de metastasis o bajo en la etapa inicial o de bajo nivel. muerte.
2. Los principales procedimientos quirúrgicos o un trauma grave dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o planes para mayores procedimientos quirúrgicos dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis (según lo determinado por el investigador). Procedimientos locales menores (excluyendo el cateterismo venoso central y la implantación de puertos) dentro de los 3 días previos a la inscripción.
3. Hipertensión actual con presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después de una terapia antihipertensiva oral adecuada.

4. Antecedentes de tendencias hemorrágicas o coagulopatía y/o síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o riesgo dentro de las 4 semanas previas a la inscripción, incluidos, entre otros::

   o La hemoptisis (definida como tos en ≥ 0.5 cucharadita de sangre fresca o pequeños coágulos de sangre).

   Se permite la hemoptisis transitoria asociada con la broncoscopia diagnóstica.

   • Hemorragia nasal /epistaxis. Se permite la descarga nasal sangrienta.
   • Hematuria asociada con obstrucción urinaria. Se permiten microhematuria o macrohematuria no asociada con la obstrucción urinaria.
   • Evidencia radiológicamente documentada de un recipiente de vasos sanguíneos importantes con el estrechamiento del vaso que el investigador determina que representará un riesgo significativamente mayor de sangrado.

5. Historia de enfermedades importantes antes de la inscripción, específicamente:

   • Angina inestable, infarto de miocardio, clasificación de insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación de Corazón de Nueva York [NYHA]. Grado 2) o enfermedad vascular (p. Ej., Aneurisma aórtico en riesgo de ruptura) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses previos a la aleatorización, u otro deterioro cardíaco que puede afectar la evaluación de seguridad del medicamento del estudio (por ejemplo, arritmias mal controladas, isquemia de miocardio)
   • Historia de las varices gástricas esofágicas, las úlceras severas, las heridas que no sanan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales o hemorragia gastrointestinal aguda dentro de los 6 meses previos a la inscripción.

6. Historia del evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso del grado 3 y superior como se especifica en los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para eventos adversos (CTCAE) 5.0, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 12 meses antes de la inscripción.

   • Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.
   • Historia de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, antecedentes de obstrucción gastrointestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección intestinal pequeña) dentro de los 6 meses previos a la inscripción.

7. Las metástasis sintomáticas del SNC, la enfermedad leptomeníngea, las metástasis del SNC con características hemorrágicas, metástasis del SNC ≥ 1,5 cm, radiación del SNC dentro de los 7 días previos al matorral, o la posible necesidad de radiación del SNC dentro del primer ciclo de Ivonescimab.

   Los participantes con metástasis cerebrales tratadas/estables están permitidos en el protocolo si tenían metástasis cerebrales que recibieron terapia dirigida al SNC, como cirugía o tratamiento con radiocirugía o cuchillo gamma, sin recurrencia o edema durante al menos 1 mes (4 semanas). Los participantes que requieren activamente glucocorticoides para el cerebro no controlado o las metástasis leptomineales no son elegibles. Los participantes deben haber detenido los corticosteroides o estar en terapia fisiológica de reemplazo de corticosteroides (prednisona. 10 mg diario o equivalente).

8. Antecedentes activos o anteriores de enfermedad inflamatoria intestinal (p. Ej., Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea inflamatoria crónica).
9. Participantes que reciben otros agentes de investigación.

10. Enfermedad autoinmune activa que requiere una terapia sistémica (por ejemplo, con medicamentos modificadores de la enfermedad, prednisona> 10 mg diariamente o equivalente, terapia inmunosupresora) dentro de los 2 años previos a la inscripción. Sin embargo, se permitirá lo siguiente:

    • Se permite la terapia de reemplazo (p. Ej., Tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
    • Se permite el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones de corticosteroides locales.
11. Historia conocida de trasplante de órganos alogénicos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
12. Infección severa dentro de las 4 semanas previas a la inscripción, incluidas, entre otros, comorbilidades, que requieren hospitalización, sepsis severa o neumonía severa; La infección activa (según lo determine el investigador) que requiere una terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas previas a la inscripción (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B o C).
13. Efectivos pleurales no controlados, efusiones pericárdicas o ascitis que es clínicamente sintomática. Se permiten participantes manejados con catéteres internacionales (por ejemplo, pleurx).
14. Historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ivonescimab u otros agentes utilizados en el estudio. Esto incluye una historia conocida de hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales.
15. Los pacientes infectados con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable en 6 meses son elegibles para este ensayo.
16. Se requiere que los participantes con hepatitis B activa tengan niveles estables o en declive de ADN de hepatitis B por reacción en cadena de polimerasa (PCR) en terapia antiviral apropiada con tolerabilidad aceptable durante un mes antes de la inscripción. Todos los pacientes con hepatitis C activa (virus de la hepatitis C [VHC] anticuerpos positivos con niveles de ARN de VHC por encima del límite inferior de detección) están excluidos.
17. Neuropatía periférica preexistente que es ≥ Grado 2 por CTCAE versión 5.0.

18. Las mujeres embarazadas se excluyen de este estudio porque ivonescimab es un agente biespecífico con el potencial de efectos teratogénicos o abortifacientes. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes de enfermería secundarios al tratamiento de la madre con ivonescimab, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con ivonescimab.

    Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

19. El participante está amamantando o planea amamantar durante el estudio.
20. Participantes con grado persistente ≥ 2 eventos adversos por NCI CTCAE v5.0 de terapias sistémicas anteriores que confundirían la detección oportuna de eventos adversos relacionados con el inmune debido a ivonescimab o obstaculizarían la participación del paciente en el ensayo clínico.
21. History or current evidence of any condition (medical [including adverse events from prior anticancer therapy, disorders secondary to tumor], surgical or psychiatric [including substance abuse]), or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participants participation for the full duration of the study, might lead to higher medical risk and/or is not in the best interest of the patient to participate, in the opinion of the treating investigator