Injection HS-IT101 dans le traitement du mélanome avancé

Critères d'inclusion:

• (1) âgé de 18 à 75 ans (inclus).

  (2) Mélanome avancé, récurrent ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (à l'exclusion du mélanome uvéal) qui a échoué au moins une ligne antérieure de thérapie systémique standard. Les sujets atteints de mutations BRAF V600 doivent avoir échoué une thérapie ciblée par BRAF ou intolérants à une telle thérapie en raison de la toxicité. La nécessité et la pertinence de la thérapie ciblée doivent être déterminées par l'investigateur en fonction de l'état clinique du sujet.

  (3) Au moins une lésion tumorale (non soumise à une radiothérapie ou à un traitement local dans les 28 jours précédant l'échantillonnage) doit être disponible pour la préparation des lymphocytes (TIL) infiltrant de tumeurs autologues, avec un poids tissulaire minimum ≥0,050 g.

  (4) Au moins une lésion mesurable (par RECIST 1,1 critère) doit rester après l'échantillonnage. Cette lésion ne doit pas avoir reçu de radiothérapie préalable ou de thérapie locale à moins de réaliser> 28 jours avant l'échantillonnage tumoral et de démontrer une progression claire.

  (5) État de performance ECOG ≤1.

  (6) Espérance de vie ≥ 3 mois.

  (7) fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate au dépistage, défini comme:

Hématologie:

Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥1,5 × 10⁹ / L; Nombre de plaquettes (PLT) ≥90 × 10⁹ / L; Hémoglobine (HGB) ≥90 g / L (pas de transfusion ou d'érythropoïétine dans les 14 jours).

Fonction du foie:

ALT / AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pour les métastases hépatiques); La bilirubine totale (tbil) ≤1,5 ​​× uln (≤3 × uln si le syndrome de Gilbert est confirmé).

Fonction rénale:

Créatinine sérique (CR) ≤1,5 ​​× Uln ou clairance de la créatinine (CCR) ≥60 ml / min (formule Cockcroft-Gault).

Coagulation:

Temps de thromboplastine partiel activé (APTT) ≤1,5 ​​× ULN; Ratio normalisé international (INR) et temps de prothrombine (PT) ≤1,5 ​​× ULN. (8) Critères de la fonction cardiaque:

Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥50% par échocardiographie; Pas d'arythmies cliniquement significatives nécessitant un traitement; Intervalle QTCF ≤470 ms (calculé en utilisant la formule de Fridericia: qtcf = qt / (rr⁰.³³), où rr = 60 / fréquence cardiaque. Si le résultat initial est anormal, répétez deux fois à des intervalles de 5 minutes; utiliser la valeur moyenne pour l'admissibilité); Saturation de base en oxygène> 91% dans l'air de la pièce. (9) Les toxicités antérieures liées au traitement ont résolue en CTCAE V5.0 grade ≤1 (à l'exclusion de l'alopécie ou d'autres toxicités considérées comme non risquées par l'investigateur) avant l'échantillonnage tumoral.

(10) Accord pour utiliser une contraception efficace non pharmacologique de la signature du consentement éclairé jusqu'à 1 an après la perfusion.

(11) Vérification et capable de se conformer aux visites / procédures d'étude, avec une compréhension complète de l'essai et de la fourniture d'un consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion:

• (1) Antécédents de réactions allergiques graves aux médicaments utilisés dans l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, la fludarabine, l'IL-2, la gentamicine, l'amphotéricine B ou les composants de la perfusion TIL).

  (2) conditions cliniques incontrôlées, notamment:

  • Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique au repos ≥160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré les médicaments);

  • Insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe III / IV).

    (3) Dans les 6 mois précédant le dépistage: thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, arythmie sévère / instable, angine de poitrine, intervention coronaire percutanée, syndrome coronaire aigu, trottoir de l'artère des coronaires, accident cérébral transitoire.

    (4) Les maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique pendant la période d'étude (sauf: l'eczéma, le vitiligo, le psoriasis, l'alopécie ou la maladie de Graves ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années; hypothyroïdie gérée avec un remplacement hormonal thyroïdien; diabète de type 1 géré par le chercheur).

    (5) Antécédents de transplantation d'organes ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

    (6) Utilisation de médicaments immunosuppresseurs (par exemple, des corticostéroïdes) dans les 4 semaines précédant l'échantillonnage tumoral, ou des conditions simultanées nécessitant un traitement immunosuppresseur au cours de l'étude. Exceptions:

  • Glucocorticoïdes à dose physiologique (≤12 mg / m² / jour hydrocortisone ou équivalent);

  • Stéroïdes topiques ou intranasaux.

    (7) Thérapie anticancéreuse systémique dans les 4 semaines précédant le préconditionnement (y compris les médicaments d'enquête; s'applique aux agents ayant une demi-vie <4 semaines [ce qui est plus court]) ou prévoit de participer à d'autres essais interventionnels au cours de l'étude.

    (8) Infections aiguës / chroniques, notamment:

  • La positivité du VIH, la positivité des anticorps de syphilis ou l'hépatite B / C active (les sujets atteints de positivité HBSAG / HBEAG sont éligibles si l'ADN du VHB est inférieur à la limite inférieure de la détection [LLOD]; les sujets HCVAB positifs sont éligibles si l'ARN du VHC est en dessous de LLOD);

  • Infections actives nécessitant un traitement systémique ou une tuberculose active.

    (9) Chirurgie des organes majeurs, traumatisme significatif dans les 4 semaines précédant le dépistage ou chirurgie élective prévue pendant l'essai.

    (10) Complications chirurgicales ou cicatrisation retardée (évalué par les chercheurs pour augmenter les risques de préconditionnement, de thérapie TIL ou d'administration de l'IL-2).

    (11) Autres tumeurs malignes primaires diagnostiquées dans les 5 ans précédant le dépistage (exceptions: carcinome basocellulaire radicalement traité, carcinome épidermoïde ou carcinome in situ).

    (12) Maladies respiratoires sévères (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle, MPOC sévère, insuffisance pulmonaire, bronchospasme symptomatique).

    (13) Saignement gastro-intestinal nécessitant une intervention chirurgicale, une ischémie intestinale ou une perforation.

    (14) Métastases leptoméningelles ou métastases du SNC non traitées / non traitées (exclut les métastases du SNC asymptomatiques stables pendant ≥4 semaines après le traitement sans corticostéroïdes / anticonvulsivants).

    (15) Traitement antérieur avec des produits de thérapie cellulaire de la même classe.

    (16) Grossesse, lactation ou refus d'utiliser la contraception.

    (17) Troubles psychiatriques, toxicomanie ou autres contre-indications déterminées par les chercheurs.