Inyección HS-IT101 en el tratamiento del melanoma avanzado

Criterios de inclusión:

• (1) edad entre 18 y 75 años (inclusive).

  (2) Melanoma avanzado, recurrente o metastásico de forma histológica o citológica (excluyendo el melanoma uveal) que ha fallado al menos una línea previa de terapia sistémica estándar. Los sujetos con mutaciones BRAF V600 deben haber fallado en terapia dirigida a BRAF o ser intolerante a dicha terapia debido a la toxicidad. El investigador determinará la necesidad y la idoneidad de la terapia dirigida en función del estado clínico del sujeto.

  (3) Al menos una lesión tumoral (no sometida a radioterapia o terapia local dentro de los 28 días previos al muestreo) debe estar disponible para la preparación de linfocitos infiltrantes de tumores autólogos (TIL), con un peso mínimo de tejido de ≥0.0.050 g.

  (4) Al menos una lesión medible (según los criterios RECIST 1.1) debe permanecer después del muestreo. Esta lesión no debe haber recibido radioterapia previa o terapia local a menos que se realice> 28 días antes del muestreo de tumores y demostrando una progresión clara.

  (5) Estado de rendimiento de ECOG ≤1.

  (6) Esperanza de vida ≥3 meses.

  (7) Función adecuada de órgano y médula ósea en la detección, definida como:

Hematología:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥90 × 10⁹/L; Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L (sin transfusión o eritropoyetina dentro de los 14 días).

Función hepática:

Alt/AST ≤2.5 × Uln (≤5 × Uln para metástasis hepáticas); Bilirrubina total (TBIL) ≤1.5 × ULN (≤3 × Uln si se confirma el síndrome de Gilbert).

Función renal:

Creatinina sérica (CR) ≤1.5 × Uln o espacio libre de creatinina (CCR) ≥60 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault).

Coagulación:

Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1.5 × Uln; Relación internacional normalizada (INR) y tiempo de protrombina (PT) ≤1.5 × Uln. (8) Criterios de función cardíaca:

Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50% por ecocardiografía; No hay arritmias clínicamente significativas que requieran tratamiento; Intervalo QTCF ≤470 ms (calculado usando la fórmula de Fridericia: QTCF = Qt/(RR⁰.³³), donde RR = 60/frecuencia cardíaca. Si el resultado inicial es anormal, repita dos veces a intervalos de 5 minutos; usar el valor medio para la elegibilidad); Saturación de oxígeno basal> 91% en el aire de la habitación. (9) Toxicidades anteriores relacionadas con el tratamiento resueltas para CTCAE v5.0 Grado ≤1 (excluyendo la alopecia u otras toxicidades consideradas no riesgo por el investigador) antes del muestreo tumoral.

(10) Acuerdo para utilizar una anticoncepción no farmacológica efectiva desde la firma de consentimiento informado hasta 1 año después de la infusión de TIL.

(11) dispuesto y capaz de cumplir con las visitas/procedimientos de estudio, con plena comprensión del juicio y la provisión de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• (1) Historia de reacciones alérgicas graves a los medicamentos utilizados en el estudio (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, fludarabina, IL-2, gentamicina, anfotericina B o componentes de la infusión TIL).

  (2) Condiciones clínicas no controladas, que incluyen:

  • Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica en reposo ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg a pesar de la medicación);

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase III/IV).

    (3) Dentro de los 6 meses anteriores a la detección: trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio, arritmia severa/inestable, angina pectoris, intervención coronaria percutánea, síndrome coronario agudo, injerto de byppass arterial, accidente cerebrovascular, ataque transitorio transitorio o embolia coronaria.

    (4) Enfermedades autoinmunes activas que requieren terapia sistémica durante el período de estudio (excepto: eccema, vitiligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves no requieren tratamiento sistémico en los últimos 2 años; hipotiroidismo;

    (5) Historia de trasplante de órganos o trasplante de células madre hematopoyéticas.

    (6) Uso de fármacos inmunosupresores (por ejemplo, corticosteroides) dentro de las 4 semanas previas al muestreo de tumores, o condiciones concurrentes que requieren terapia inmunosupresora durante el estudio. Excepciones:

  • Glucocorticoides de dosis fisiológica (≤12 mg/m²/día de hidrocortisona o equivalente);

  • Esteroides tópicos o intranasales.

    (7) Terapia anticancerígena sistémica dentro de las 4 semanas previas al preacondicionamiento (incluidos los medicamentos de investigación; se aplica a los agentes con una vida media <4 semanas [lo que sea más corto]) o planea participar en otros ensayos intervencionistas durante el estudio.

    (8) Infecciones agudas/crónicas, que incluyen:

  • La positividad del VIH, la positividad del anticuerpo de sífilis o la hepatitis activa B/C (sujetos con positividad de HBSAG/HBEAG son elegibles si el ADN del VHB está por debajo del límite inferior de la detección [LLOD]; los sujetos positivos para HCVAB son elegibles si el ARN de VHC está por debajo de LLOD);

  • Infecciones activas que requieren terapia sistémica o tuberculosis activa.

    (9) Cirugía de órganos principales, trauma significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la detección o una cirugía electiva planificada durante el ensayo.

    (10) Complicaciones quirúrgicas o curación de heridas tardías (evaluado por el investigador para aumentar los riesgos de preacondicionamiento, terapia TIL o administración de IL-2).

    (11) Otras neoplasias primarias diagnosticadas dentro de los 5 años anteriores a la detección (excepciones: carcinoma de células basales tratadas radicalmente, carcinoma de células escamosas o carcinoma in situ).

    (12) Enfermedades respiratorias graves (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, EPOC grave, insuficiencia pulmonar, broncoespasmo sintomático).

    (13) sangrado gastrointestinal que requiere cirugía, isquemia intestinal o perforación.

    (14) Metástasis leptomeníngea o metástasis del SNC no controladas/no tratadas (excluye metástasis asintomáticas del CNS estables durante ≥4 semanas después del tratamiento sin corticosteroides/anticonvulsivos).

    (15) Tratamiento previo con productos de terapia celular de la misma clase.

    (16) Embarazo, lactancia o negativa a usar anticoncepción.

    (17) Trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias u otras contraindicaciones determinadas por el investigador.