Wstrzyknięcie HS-IT101 w leczeniu zaawansowanego czerniaka

Kryteria włączenia:

• (1) Wiek od 18 do 75 lat (włącznie).

  (2) histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym czerniakiem (z wyłączeniem czerniaka naczyniowego), który zawiódł co najmniej jedną wcześniejszą linię standardowej terapii układowej. Badani z mutacjami BRAF V600 musieli nie udać terapii ukierunkowanej na BRAF lub nietolerancyjnie na taką terapię z powodu toksyczności. Konieczność i stosowność terapii ukierunkowanej ustalą badacz na podstawie statusu klinicznego pacjenta.

  (3) Co najmniej jedna zmiana nowotworowa (nie poddana radioterapii lub miejscowej terapii w ciągu 28 dni przed pobieraniem próbek) musi być dostępna do autologicznego przygotowania limfocytów infiltrujących nowotwór (TIL), przy minimalnej masie tkanki ≥0,050 g.

  (4) Co najmniej jedna wymierna zmiana (na recist 1.1 kryteriów) musi pozostać po pobraniu próbek. Uszkodzenie to nie może być wcześniejsze radioterapia ani miejscowa terapia, chyba że wykonano> 28 dni przed pobieraniem próbek nowotworu i wykazaniem wyraźnego postępu.

  (5) Status wydajności ECOG ≤1.

  (6) Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.

  (7) Odpowiednia funkcja narządu i szpiku kostnego podczas badań przesiewowych, zdefiniowana jako:

Hematologia:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥90 × 10⁹/l; Hemoglobina (HGB) ≥90 g/l (brak transfuzji lub erytropoetyny w ciągu 14 dni).

Funkcja wątroby:

ALT/AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ZWROSA dla przerzutów do wątroby); Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN (≤3 × ULN, jeśli zespół Gilberta zostanie potwierdzony).

Funkcja nerek:

Kreatynina w surowicy (CR) ≤1,5 ​​× ULN lub klirens kreatyniny (CCR) ≥60 ml/min (formuła cockcroft-gault).

Koagulacja:

Aktywowany czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤1,5 ​​× łopatka; Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombiny (PT) ≤1,5 ​​× ULN. (8) Kryteria funkcji serca:

Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% za pomocą echokardiografii; Brak istotnych klinicznie arytmii wymagających leczenia; Interwał QTCF ≤470 ms (obliczony przy użyciu wzoru Fridericia: qtcf = qt/(rr⁰.³), gdzie rr = 60/tętno. Jeśli wynik początkowy jest nieprawidłowy, powtórz dwa razy w 5-minutowych odstępach; Użyj średniej wartości do kwalifikowalności); Wyjściowe nasycenie tlenu> 91% w powietrzu pokojowym. (9) Wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem rozstrzygnęły się do klasy CTCAE v5.0 ≤1 (z wyłączeniem łysienia lub innych toksyczności uznanych przez badacza nie-ryzyka) przed pobieraniem próbek nowotworów.

(10) Umowa o zastosowaniu skutecznej niefarmakologicznej antykoncepcji z podpisania świadomej zgody do 1 roku wlewu.

(11) chęć i zdolność do przestrzegania wizyt/procedur studiów, z pełnym zrozumieniem procesu i zapewnienia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

• (1) Historia ciężkich reakcji alergicznych na leki zastosowane w badaniu (w tym między innymi cyklofosfamid, fludarabina, IL-2, gentamycyna, amfoterycyny B lub składniki wlewania TIL).

  (2) Niekontrolowane warunki kliniczne, w tym:

  • Słabo kontrolowane nadciśnienie (spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg pomimo leku);

  • Zorganiczna niewydolność serca (NYHA klasa III/IV).

    (3) W ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym: zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna arytmia, dławica piersiowa, przezskórna interwencja wieńcowa, ostre zespół wieńcowy, przeszczep pomostowania tętnicy wieńcowej, uszkodzenie mózgowo -naczyniowe.

    (4) Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające terapii ogólnoustrojowej w okresie badania (z wyjątkiem: wyprysku, bielaczu, łuszczycy, łysienia lub choroby Gravesa, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat; niedoczynność tarczycy zarządzana przez badacz hormonu tytu 1;

    (5) Historia przeszczepu narządów lub przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.

    (6) Zastosowanie leków immunosupresyjnych (np. Kortykosteroidy) w ciągu 4 tygodni przed pobieraniem próbek nowotworów lub jednoczesnymi stanami wymagającymi leczenia immunosupresyjnego podczas badania. Wyjątki:

  • Glukokortykoidy fizjologiczne (≤12 mg/m²/dzień hydrokortyzon lub równoważny);

  • Steroidy miejscowe lub donosowe.

    (7) ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed kondycjonowaniem (w tym leki badawcze; dotyczy środków z okresem półtrwania <4 tygodnie [w zależności od tego, w zależności od tego, co jest krótsze]) lub planuje uczestniczyć w innych badaniach interwencyjnych podczas badania.

    (8) Ostre/przewlekłe infekcje, w tym:

  • Pozytywność HIV, pozytywność przeciwciała syfili lub aktywne zapalenie wątroby typu b/c (osoby z pozytywnością HBSAG/HBEAG są kwalifikowalne, jeśli DNA HBV jest poniżej dolnej granicy wykrywania [LLOD]; osoby z HCVAB-dodatnimi są kwalifikowani, jeśli HCV RNA jest poniżej LLOD);

  • Aktywne infekcje wymagające terapii ogólnoustrojowej lub aktywnej gruźlicy.

    (9) Poważne chirurgia narządów, znaczny uraz w ciągu 4 tygodni przed badaniem lub planowaną operację planową podczas badania.

    (10) Powikłania chirurgiczne lub opóźnione gojenie się ran (oceniane przez badacz w celu zwiększenia ryzyka wstępnego kondycjonowania, terapii TIL lub podawania IL-2).

    (11) Inne pierwotne nowotwory złośliwe zdiagnozowane w ciągu 5 lat przed badaniem (wyjątki: radykalnie leczony rak komórkowy podstawy, rak płaskonabłonkowy lub rak in situ).

    (12) Ciężkie choroby układu oddechowego (np. Śródmiąższowa choroba płuc, ciężka POChP, niewydolność płuc, objawowy rozszerzenie oskrzeli).

    (13) Krwawienie żołądkowo -jelitowe wymagające operacji, niedokrwienia jelit lub perforacji.

    (14) Przerzuty do przerzutu leptomeningeal lub niekontrolowane/nietraktowane przerzuty CNS (wyklucza bezobjawowe przerzuty do CNS stabilne przez ≥4 tygodnie po leczeniu bez kortykosteroidów/przeciwdrgawków).

    (15) Wcześniejsze leczenie produktami terapii komórkowej tej samej klasy.

    (16) ciąża, laktacja lub odmowa stosowania antykoncepcji.

    (17) Zaburzenia psychiczne, nadużywanie substancji lub inne przeciwwskazania do badacza.