Injeção HS-IT101 no tratamento de melanoma avançado

Critérios de inclusão:

• (1) idade entre 18 e 75 anos (inclusive).

  (2) melanoma avançado, recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente (excluindo melanoma uveal) que falhou pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica padrão. Os indivíduos com mutações no BRAF V600 devem ter falhado na terapia direcionada ao BRAF ou intolerantes a essa terapia devido à toxicidade. A necessidade e adequação da terapia direcionada devem ser determinadas pelo investigador com base no estado clínico do sujeito.

  (3) Pelo menos uma lesão tumoral (não sujeita a radioterapia ou terapia local dentro de 28 dias antes da amostragem) deve estar disponível para a preparação autóloga de linfócitos infiltrantes de tumores (TIL), com um peso mínimo de tecido ≥0,050 g.

  (4) Pelo menos uma lesão mensurável (por Recist 1,1 critérios) deve permanecer após a amostragem. Essa lesão não deve ter recebido radioterapia prévia ou terapia local, a menos que seja realizado> 28 dias antes da amostragem de tumores e demonstrando uma progressão clara.

  (5) status de desempenho do ECOG ≤1.

  (6) expectativa de vida ≥3 meses.

  (7) Função adequada de órgão e medula óssea na triagem, definida como:

Hematologia:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥90 × 10⁹/L; Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L (sem transfusão ou eritropoietina dentro de 14 dias).

Função do fígado:

ALT/AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para metástases hepáticas); A bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN (≤3 × ULN se a síndrome de Gilbert for confirmada).

Função renal:

Creatinina sérica (CR) ≤1,5 ​​× ULN ou depuração creatinina (CCR) ≥60 ml/min (fórmula de cockcroft-gault).

Coagulação:

Tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5 ​​× ULN; Relação normalizada internacional (INR) e tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN. (8) Critérios de função cardíaca:

Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% por ecocardiografia; Nenhuma arritmias clinicamente significativas que requerem tratamento; Intervalo QTCF ≤470 ms (calculado usando a fórmula de Fridericia: qtcf = qt/(rr⁰.³), onde rr = 60/frequência cardíaca. Se o resultado inicial for anormal, repita duas vezes em intervalos de 5 minutos; use valor médio para elegibilidade); Saturação basal de oxigênio> 91% no ar ambiente. (9) As toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento resolveram para CTCAE v5.0 grau ≤1 (excluindo alopecia ou outras toxicidades consideradas não-risco pelo investigador) antes da amostragem de tumores.

(10) Contrato de usar contracepção não farmacológica eficaz da assinatura de consentimento informada até 1 ano após a infusão de TIL.

(11) Disposto e capaz de cumprir as visitas/procedimentos de estudo, com entendimento total do julgamento e fornecimento de consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

• (1) História de reações alérgicas graves aos medicamentos usados ​​no estudo (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, fludarabina, IL-2, gentamicina, anfotericina B ou componentes da infusão de TIL).

  (2) Condições clínicas não controladas, incluindo:

  • Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica em repouso ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg apesar dos medicamentos);

  • Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe III/IV).

    (3) Dentro de 6 meses antes da triagem: trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, arritmia grave/instável, angina pectoris, intervenção coronariana percutânea, síndrome coronária aguda, desvio da artéria coronária, ouspass, acidente de cerebrovascular, isqueiro transiente.

    (4) Doenças autoimunes ativas que requerem terapia sistêmica durante o período do estudo (exceto: eczema, vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de túmulos que não requerem tratamento sistêmico nos últimos 2 anos; hipotireoidismo gerenciado com hormóides tireóides; o diabetes não-imulina ou a insulina ou a reimuniúnia de tireóides;

    (5) História do transplante de órgãos ou transplante de células -tronco hematopoiéticas.

    (6) Uso de medicamentos imunossupressores (por exemplo, corticosteróides) dentro de 4 semanas antes da amostragem de tumores, ou condições simultâneas que requerem terapia imunossupressora durante o estudo. Exceções:

  • Glicocorticóides da dose fisiológica (≤12 mg/m²/dia hidrocortisona ou equivalente);

  • Esteróides tópicos ou intranasais.

    (7) terapia anticâncer sistêmica dentro de 4 semanas antes do pré-condicionamento (incluindo medicamentos investigacionais; aplica-se a agentes com meia-vida <4 semanas [o que for mais curto]) ou planeja participar de outros ensaios intervencionistas durante o estudo.

    (8) infecções agudas/crônicas, incluindo:

  • A positividade do HIV, a positividade do anticorpo sífilis ou a hepatite ativa B/C (indivíduos com positividade de HbsAg/HbeAG são elegíveis se o DNA do HBV estiver abaixo do limite inferior de detecção [LLOD]; HCVAB-positivo for elegível se o RNA de HCV estiver abaixo de Llod);

  • Infecções ativas que requerem terapia sistêmica ou tuberculose ativa.

    (9) Cirurgia principal de órgãos, trauma significativo dentro de 4 semanas antes da triagem ou cirurgia eletiva planejada durante o estudo.

    (10) Complicações cirúrgicas ou cicatrização atrasada de feridas (avaliado pelo investigador para aumentar os riscos de pré-condicionamento, terapia com TIL ou administração de IL-2).

    (11) Outras malignidades primárias diagnosticadas dentro de 5 anos antes da triagem (exceções: carcinoma basocelular radicalmente tratado, carcinoma espinocelular ou carcinoma in situ).

    (12) Doenças respiratórias graves (por exemplo, doença pulmonar intersticial, DPOC grave, insuficiência pulmonar, broncoespasmo sintomático).

    (13) sangramento gastrointestinal que requer cirurgia, isquemia intestinal ou perfuração.

    (14) Metástases leptomeníngeas ou metástases SNC não controladas/não tratadas (exclui metástases assintomáticas do SNC estável por ≥4 semanas após o tratamento sem corticosteróides/anticonvulsivantes).

    (15) Tratamento prévio com produtos de terapia celular da mesma classe.

    (16) Gravidez, lactação ou recusa em usar contracepção.

    (17) Distúrbios psiquiátricos, abuso de substâncias ou outras contra-indicações determinadas por investigadores.