Iniezione HS-IT101 nel trattamento del melanoma avanzato

Criteri di inclusione:

• (1) Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusivo).

  (2) Melanoma avanzato, ricorrente o metastatico confermato istologicamente o citologicamente (escluso il melanoma uveale) che ha fallito almeno una linea precedente di terapia sistemica standard. I soggetti con mutazioni BRAF V600 devono aver fallito la terapia mirata a BRAF o intolleranti a tale terapia a causa della tossicità. La necessità e l'adeguatezza della terapia mirata devono essere determinate dall'investigatore in base allo stato clinico del soggetto.

  (3) Almeno una lesione tumorale (non soggetta alla radioterapia o alla terapia locale entro 28 giorni prima del campionamento) deve essere disponibile per la preparazione di linfociti autologhi di linfociti (TIL) autologhi, con un peso minimo di tessuto di ≥0,050 g.

  (4) Almeno una lesione misurabile (per criteri RECIST 1.1) deve rimanere dopo il campionamento. Questa lesione non deve aver ricevuto una precedente radioterapia o terapia locale se non eseguita> 28 giorni prima del campionamento del tumore e dimostrare una chiara progressione.

  (5) Stato delle prestazioni ECOG ≤1.

  (6) Aspettativa di vita ≥3 mesi.

  (7) Funzione adeguata di organo e midollo osseo allo screening, definita come:

Ematologia:

Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Conta piastrinica (PLT) ≥90 × 10⁹/L; Emoglobina (HGB) ≥90 g/L (nessuna trasfusione o eritropoietina entro 14 giorni).

Funzione epatica:

Alt/AST ≤2,5 × Uln (≤5 × Uln per metastasi epatiche); Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​× Uln (≤3 × Uln se è confermata la sindrome di Gilbert).

Funzione renale:

Creatinina sierica (CR) ≤1,5 ​​× clearance Uln o creatinina (CCR) ≥60 ml/min (formula Cockcroft-Gault).

Coagulazione:

Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5 ​​× ULN; Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN. (8) Criteri della funzione cardiaca:

Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% mediante ecocardiografia; Nessuna aritmia clinicamente significativa che richiede un trattamento; Intervallo QTCF ≤470 ms (calcolato usando la formula di Fridericia: Qtcf = Qt/(Rr⁰.³³), Dove RR = 60/Frequenza cardiaca. Se il risultato iniziale è anormale, ripetere due volte ad intervalli di 5 minuti; utilizzare il valore medio per l'ammissibilità); Saturazione di ossigeno basale> 91% nell'aria ambiente. (9) Tossicità correlate al trattamento precedenti si sono risolte in CTCAE V5.0 Grado ≤1 (escluso l'alopecia o altre tossicità ritenute non a rischio dal ricercatore) prima del campionamento del tumore.

(10) Accordo di utilizzare una contraccezione non farmacologica efficace dalla firma del consenso informato fino a 1 anno dopo l'infusione.

(11) disposto e in grado di rispettare le visite/procedure di studio, con piena comprensione della prova e della fornitura di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• (1) Storia di gravi reazioni allergiche ai farmaci utilizzati nello studio (inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, fludarabina, IL-2, gentamicina, amfotericina B o componenti dell'infusione di TIL).

  (2) condizioni cliniche non controllate, tra cui:

  • Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica a riposo ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg nonostante i farmaci);

  • Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA Classe III/IV).

    (3) Entro 6 mesi prima dello screening: trombosi vena profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio, aritmia grave/instabile, angina pectoris, intervento coronarico percutaneo, sindrome coronarica acuta, embolismo acuto.

    (4) Malattie autoimmuni attive che richiedono una terapia sistemica durante il periodo di studio (tranne: eczema, vitiligone, psoriasi, alopecia o malattia di Graves che non richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni; ipotiroidismo gestito dal tiroide della titoid).

    (5) Storia del trapianto di organi o del trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

    (6) Uso di farmaci immunosoppressivi (ad esempio corticosteroidi) entro 4 settimane prima del campionamento tumorale o condizioni simultanee che richiedono terapia immunosoppressiva durante lo studio. Eccezioni:

  • Glucocorticoidi a dose fisiologica (≤12 mg/m²/giorno di idrocortisone o equivalente);

  • Steroidi topici o intranasali.

    (7) terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima del precondizionamento (compresi i farmaci investigativi; si applica agli agenti con un'emivita <4 settimane [a seconda di quale sia più breve]) o piani per partecipare ad altri studi interventistici durante lo studio.

    (8) Infezioni acute/croniche, tra cui:

  • La positività dell'HIV, la positività dell'anticorpo di sifilide o l'epatite attivo B/C (i soggetti con positività HBSAG/HBEAG sono ammissibili se il DNA HBV è inferiore al limite inferiore di rilevazione [LLOD]; i soggetti HCVAB-positivi sono ammissibili se HCV RNA è inferiore a LLLOD);

  • Infezioni attive che richiedono terapia sistemica o tubercolosi attiva.

    (9) Chirurgia degli organi principali, trauma significativo entro 4 settimane prima dello screening o una chirurgia elettiva pianificata durante lo studio.

    (10) Complicanze chirurgiche o guarigione ritardata della ferita (valutato dallo investigatore per aumentare i rischi di precondizionamento, terapia TIL o somministrazione di IL-2).

    (11) Altre neoplasie primarie diagnosticate entro 5 anni prima dello screening (eccezioni: carcinoma a cellule basali radicalmente trattate, carcinoma a cellule squamose o carcinoma in situ).

    (12) Malattie respiratorie gravi (ad es. Malattia polmonare interstiziale, BPCO grave, insufficienza polmonare, broncospasmo sintomatico).

    (13) Bleeding gastrointestinale che richiede un intervento chirurgico, ischemia intestinale o perforazione.

    (14) Metastasi leptomeningea o metastasi CNS non controllate/non trattate (esclude le metastasi CNS asintomatiche stabili per ≥4 settimane dopo il trattamento senza corticosteroidi/anticonvulsionanti).

    (15) Trattamento precedente con prodotti per terapia cellulare della stessa classe.

    (16) Gravidanza, lattazione o rifiuto di utilizzare la contraccezione.

    (17) Disturbi psichiatrici, abuso di sostanze o altre controindicazioni determinate dagli investigatori.