Évaluation des risques d'AVC et marqueurs de la coagulation sanguine chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non diagnostiquée (NVAF), qui n'ont pas reçu de traitement anticoagulation oral (OAC-thérapie) avant l'inclusion (BIO-AF)

Arrière-plan:

La fibrillation auriculaire non valvulaire (NVAF) est l'arythmie cardiaque la plus répandue dans le monde, et elle est associée à un risque quintuple accru d'AVC ischémique par rapport à une population saine. Les patients atteints d'AVC en raison d'une fibrillation auriculaire (FA) ont une mortalité plus élevée et une plus grande handicap par rapport aux patients atteints d'AVC sans AF.

Les anticoagulants oraux (OAC), les antagonistes de la vitamine K (VKAS) ou les anticoagulants oraux directs (DOAC), sont les pierres angulaires pour la prévention des traits ischémiques chez les patients atteints de FA. Différents schémas de stratification au risque d'AVC ont été développés pour guider la prise de décision de la thérapie de l'OAC chez les patients atteints de FA. Le schéma le plus couramment utilisé est le score CHA2DS2-VASC, y compris les facteurs de risque cliniques insuffisance cardiaque congestive, hypertension, âge, diabète, accident vasculaire cérébral antérieur, maladie vasculaire et sexe féminin. Un point est attribué pour chaque facteur de risque englobé par le score CHA2DS2-VASC, à l'exception de l'âge ≥ 75 ans et d'un AVC antérieur, qui représentent deux points chacun. Le score varie de 0 à 9 points, avec des scores plus élevés représentant un risque plus élevé d'AVC. Le risque annuel d'AVC ischémique pour le score CHA2DS2-VASC de 0, 1 et 2 est d'environ 0-0,68%, 1,3-1,61 % et 2,2-2.49 %, respectivement. De nouveaux schémas de stratification au risque d'AVC, incorporant également des biomarqueurs, ont été développés, par exemple le score ABC-Stroke (âge, biomarqueurs et antécédents cliniques). Les composantes du score ABC-STROK comprennent l'âge, les taux plasmatiques du peptide natriurétique N-terminal de type N-terminal (NT-PROBNP) et la troponine T à haute sensibilité (HS-TNT), et l'attaque préalable de l'AVC / transitoire (TIA). Les catégories de risque ABC-Stroke sont définies comme un risque à faible risque (<1% prédite un risque d'AVC d'un an), un risque moyen (1 à 2% de risque prédit d'un an) et un risque à haut risque (> 2% de risque d'un an de l'AVC). Des études ont montré que le score ABC-Stroke surpasse le score CHA2DS2-VASC en termes de prédiction du risque d'AVC et de stratification des patients AF. Cependant, le score CHA2DS2-VASC est toujours recommandé comme principal schéma de stratification de risque d'AVC pour les patients atteints de FA dans les directives actuelles. Malgré l'utilisation générale des schémas de stratification des risques d'AVC dans la pratique clinique, l'évaluation du risque de l'AVC reste particulièrement difficile chez les patients AF présentant un risque intermédiaire d'AVC, c'est-à-dire les hommes avec un score CHA2DS2-VASC de 1 et des femmes avec un score CHA2DS2-VASC de 2, où les directives actuelles recommandent de considérer la thérapie OAC. Le traitement OAC est généralement recommandé pour les patients atteints de FA à haut risque d'AVC, c'est-à-dire que les hommes avec un score CHA2DS2-VASC ≥ 2 et les femmes avec un score CHA2DS2-VASC ≥ 3. La thérapie OAC n'est généralement pas recommandée pour les patients AF à faible risque d'AVC, c'est-à-dire des hommes avec un score CHA2DS2-OVASC de 0 et des femmes avec un score CHA2DS2-VASC de 1.

Le score CHA2DS2-VASC est largement utilisé dans la pratique clinique en raison de sa simplicité et de son faible coût, cependant, le score a des limites. Il comprend exclusivement des facteurs de risque liés à l'AVC clinique, mais pas la charge AF et la taille / fonction auriculaire gauche, qui sont des marqueurs indépendants prouvés d'un état hypercoagulable. Le traitement et l'évaluation des risques d'AVC chez les patients atteints de FA se tournent vers un soin des patients plus individualisé, dans lequel les biomarqueurs jouent un rôle essentiel dans l'amélioration de la stratification des risques et la personnalisation du traitement, comme proposé dans le score ABC-Stroke. Ces dernières années, des mesures de biomarqueurs hémostatiques chez les patients atteints de FA ont été étudiées dans plusieurs études, illustrant un état hypercoagulable. Il convient de noter que le score CHA2DS2-VASC prédit également le risque d'AVC chez les patients sans FA. Par conséquent, il y a des préoccupations concernant la spécificité de prédiction de l'AVC lié à la FA par rapport à l'AVC non lié à l'AF. En outre, le score CHA2DS2-VASC ne considère pas si les composants modifiables sont bien contrôlés ou non, ce qui pourrait conduire à un sur-traitement OAC. Pour ces raisons, il est toujours nécessaire de raffiner la prédiction des risques d'AVC en utilisant des facteurs plus sensibles à la FA (c'est-à-dire une AF-Burden et une taille / fonction auriculaire gauche), en plus des facteurs cliniques, et pour une évaluation plus exhaustive des composants modifiables, pour optimiser la stratification du risque de l'AVC à l'avenir. Il reste à établir si les facteurs sensibles à la FA susmentionnés peuvent être utilisés pour améliorer la prise de décision de l'OAC, en particulier chez les patients du NVAF présentant un risque d'AVC intermédiaire, où l'équilibre entre le bénéfice et les dommages est moins clair. Lorsque le doute persiste, la présence d'un ou plusieurs facteurs de risque d'AVC non-Cha2DS2-VASC pourrait éventuellement renforcer la décision d'initier le traitement OAC.

Le risque annuel d'AVC ischémique chez les patients NVAF dépend du score global CHA2DS2-VASC. Cependant, le risque annuel d'AVC ischémique chez les patients atteints de NVAF peut différer en fonction des composants individuels du score CHA2DS2-VASC qui déterminent le score, malgré le score global étant le même, ainsi que si les composants modifiables sont bien contrôlés ou non. Glowicki et al. a mené une étude comparant les profils hémostatiques des patients atteints de FA présentant un faible risque d'AVC à ceux qui présentaient un risque de l'AVC intermédiaire, tel que déterminé par le score CHA2DS2-VASC. Contrairement à l'étude de Glowicki et al., Cette étude comparera les trois groupes de risque de l'AVC, c'est-à-dire à faible, intermédiaire et à haut risque, tel que déterminé par le score CHA2DS2-VASC et le score ABC-Stroke, et incorporera un panel plus large de biomarqueurs hémostatiques, y compris le système d'activation de contact. En outre, cette étude étudiera la taille / fonction de la taille / fonction auriculaire de l'AF et de la gauche, et leur association avec le profil hémostatique. Les patients inclus dans cette étude seront véritablement naïfs de l'OAC, par opposition à l'étude de Glowicki et al. La comparaison des profils hémostatiques entre différents groupes de risque d'AVC pourrait être essentielle pour l'amélioration future de la prise de décision du traitement OAC, en particulier chez les patients atteints de NVAF présentant un risque de l'AVC intermédiaire.

Objectifs:

• Pour évaluer comment les composants individuels du score CHA2DS2-VASC et du score ABC-STROK sont associés à des biomarqueurs hémostatiques, y compris une évaluation de la question de savoir si les composants modifiables sont bien contrôlés ou non, et comment le profil hémostatique diffère entre les groupes de risque d'ACV chez les patients NVAF OAC-Naïve.
• Pour comparer les profils hémostatiques des différents scores CHA2DS2-VASC et des scores ABC-Stroke chez les patients NVAF naïfs OAC.
• Pour évaluer comment le Burden AF est associé à des biomarqueurs hémostatiques chez les patients NVAF naïfs de l'OAC.
• Pour évaluer comment la taille / fonction de l'atriale gauche est associée à des biomarqueurs hémostatiques chez les patients NVAF NAAF OAC.
• Évaluer comment l'insuffisance cardiaque sous-jacente avec la fraction d'éjection préservée (HFPEF) est associée à des biomarqueurs hémostatiques chez les patients NVAF NAAF OAC.

Matériels et méthodes:

Conception de l'étude: L'étude se compose de cinq sous-évaluations. La première sous-étude étudiera l'association des différentes composantes du score CHA2DS2-VASC et du score ABC-STROK avec le profil hémostatique chez les patients NVAF naïfs de l'OAC. En outre, l'évaluation de la question de savoir si les composants modifiables du score CHA2DS2-VASC (c'est-à-dire le diabète et l'hypertension) sont bien contrôlés ou non, et son impact sur le profil hémostatique sera étudié. De même, le profil hémostatique des patients NVAF naïfs de l'OAC présentant un risque d'AVC intermédiaire sera comparé à celui des patients NVAF naïfs de l'OAC présentant des risques de faible et élevé d'AVC, respectivement, pour déterminer lesquels des deux groupes ressemblent les plus étroitement aux patients présentant un risque de l'AVC intermédiaire en termes de profil hémostatique. La deuxième sous-étude comparera le profil hémostatique entre le score CHA2DS2-VASC et le score ABC-STROKE chez les patients NVAF naïfs OAC. La troisième sous-étude étudiera comment le Burden AF est associé à des biomarqueurs hémostatiques chez les patients NVAF naïfs de l'OAC. AF-Burden sera déterminé en pourcentage en fonction du nombre total d'événements AF pendant sept jours de surveillance du rythme cardiaque. Dans la quatrième sous-étude, les enquêteurs évalueront comment la taille / la fonction auriculaire de gauche est associée à des biomarqueurs hémostatiques chez les patients NVAF naïfs de l'OAC. Dans la cinquième sous-étude, les enquêteurs étudieront comment le HFPEF sous-jacent est associé à des biomarqueurs hémostatiques chez les patients NVAF naïfs de l'OAC. HFPEF sera évalué à l'aide des scores HFA-PEFF et H2FPEF. L'étude est une étude d'observation transversale et monocentrique et aura lieu à l'hôpital Esbjerg - Hôpital universitaire du sud du Danemark, impliquant une collaboration entre l'unité de recherche sur la thrombose, le Département de diagnostic clinique et le Département de cardiologie.

Population d'étude: La population d'étude sera composée de patients atteints de NVAF nouvellement diagnostiqués. Les patients devront être naïfs pour les anticoagulants oraux et parentéraux avant l'inclusion. Les enquêteurs vérifieront cela après inclusion par le dépistage systématique d'une base de données de médicaments en ligne, appelée FMK, qui est largement utilisée parmi le personnel de santé au Danemark. Selon le rapport annuel (2023) de la base de données AF au Danemark (AFDK), il y a environ 800 patients atteints de FA nouvellement diagnostiqués dans la zone de bassin versant de l'hôpital universitaire du sud du Danemark, Esbjerg, pourquoi les enquêteurs sont convaincus qu'il sera possible d'inclure le nombre nécessaire de patients. La collaboration avec les médecins généralistes sera essentielle pour l'inclusion des patients. Les enquêteurs fourniront des informations complètes aux médecins généralistes sur cette étude et à l'importance de retenir le traitement OAC avant la référence subaiguë au Département de cardiologie. Les patients atteints de NVAF nouvellement diagnostiqués qui sont prêts à participer à cette étude et à signer le formulaire de consentement du patient seront prévus pour une visite rapide de la clinique ambulatoire dans les quatre jours suivant leur consultation avec le médecin généraliste pour l'échantillonnage sanguin, l'échocardiographie transthoracique (TTE) et le suivi du rythme cardiaque. Le traitement OAC sera lancé immédiatement après l'échantillonnage du sang, sur la base des directives actuelles pour la gestion de la FA, et les enquêteurs effectueront également un travail complet sur mesure des patients AF nécessaire. Les données démographiques seront également collectées. De même, les symptômes attribuables à la FA seront quantifiés selon l'EHRA-score modifié (European Heart Rhythm Association). Pour exclure d'autres causes de coagulopathie et caractérisera les patients au départ, les chercheurs mesureront les variables suivantes dans chaque participant: comptage sanguin complet, temps de thromboplastine partielle activé (APTT), rapport international normalisé (INR), fonction rénale, fonction hémoglobine glyquée (Hba1c), protéine C-REACTIVE (CRP), fonctionnement, fonctionnement et la fonction liver. De plus, les taux plasmatiques de NT-PROBNP et HS-TNT seront déterminés avec des immunoessais à haute sensibilité pour estimer le score ABC-Stroke. Le risque d'événements thromboemboliques sera estimé à l'aide du score CHA2DS2-VASC et du score ABC-STROKE pour tous les patients de cette population d'étude, et les patients seront regroupés en fonction de leur score individuel global. De plus, chaque groupe sera subdivisé en fonction des composantes individuelles du score CHA2DS2-VASC et du score ABC-STROK qui constituent le score global. Les enquêteurs détermineront si l'hypertension et le diabète sont gérés efficacement en effectuant des mesures de la pression artérielle (BP) et en évaluant les niveaux d'HbA1c. La BP sera mesurée à domicile trois fois le matin et le soir sur trois jours consécutifs, et la BP moyenne sera calculée sur la base des mesures des jours deux et trois. Pour la simplicité, l'hypertension bien contrôlée sera définie comme une PA ≤ 135/85 mmHg, et une PA systolique ≤ 145 mmHg pour les groupes d'âge <80 ans et ≥ 80 ans, respectivement. Les objectifs de traitement des patients diabétiques de type 1 et 2 sont respectivement HbA1c ≤ 53 et ≤ 48 mmol / mol, et seront utilisés comme seuils pour savoir si le diabète est bien contrôlé ou non.

Estimation de la taille de l'échantillon et analyses statistiques: pour le calcul de la taille de l'échantillon, les chercheurs ont utilisé les valeurs médianes et les gammes interquartiles du potentiel de thrombine endogène (ETP), comme précédemment entre les patients AF présentant un risque d'AVC faible et intermédiaire par Glowicki et al. Si la véritable différence d'ETP entre les moyennes de risque de l'AVC faible et intermédiaire est de 120 nmol / l x min., Et si les chercheurs veulent obtenir une puissance de 80%, la taille de l'échantillon du plus petit groupe doit contenir au moins 18 patients. Selon le rapport annuel (2023) de l'AFDK, environ 12% des patients atteints de FA incident dans la région du sud du Danemark étaient à faible risque, 30% étaient à risque intermédiaire et 58% étaient à haut risque, comme estimé par le score CHA2DS2-VASC. Compte tenu de cette distribution, les chercheurs auraient besoin de 150 patients AF dans la population globale de l'étude pour pouvoir répondre si ETP diffère entre les trois groupes de risque d'AVC, c'est-à-dire les groupes à faible risque, à risque intermédiaire et à haut risque. Les enquêteurs utiliseront l'analyse de la variance (ANOVA) pour comparer les trois groupes de risque d'AVC différents. La corrélation de Pearson ou la corrélation de rang de Spearman sera utilisée pour évaluer les corrélations entre les composants des scores CHA2DS2-VASC et ABC-Stroke, AF-Burden, la taille / fonction auriculaire gauche et les biomarqueurs hémostatiques. Une valeur de p <0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Échantillonnage de sang: Les échantillons de sang à jeun seront tirés d'une veine antécubitale avec une stase minimale, en utilisant une aiguille de calibre 21. Les 2 premiers ml de sang seront jetés et les 6 sangs de sang de 2,7 ml suivants seront collectés dans des tubes de citrate de sodium de 0,109 M pour les variables APTT, INR et hémostase. Ensuite, 2 x 3 ml de sang seront collectés dans des tubes Li-Héparine pour les lipides, les enzymes hépatiques, la fonction rénale, le CRP, le NT-PROBNP et le HS-TNT. Enfin, 3 ml de sang seront collectés dans des tubes EDTA pour l'Hba1c et la numération sanguine complète. Pour générer un plasma pauvre en plaquette (PPP), les tubes seront centrifugés à 2000 g pendant 20 min. à température ambiante. Le PPP sera stocké à -80 ° C jusqu'à l'analyse.

Biomarqueurs hémostatiques: les enquêteurs mesureront les biomarqueurs liés à l'hémostase primaire et secondaire, comme indiqué ci-dessous:

Hémostase primaire (formation de bouchons de plaquettes): Pour évaluer l'influence de l'hémostase primaire, les chercheurs mesureront les niveaux d'antigène du facteur Von Willebrand (VWF) en utilisant un test immunosorbant enzyme en enzyme (ELISA). Si les concentrations de VWF sont élevées par rapport aux valeurs de référence, la sélectine P et ADAMTS13 seront analysées.

L'hémostase secondaire (formation et résolution de la fibrine): L'évaluation de l'hémostase secondaire se fera en analysant le renouvellement de la thrombine, et à l'étude de savoir si la génération de thrombine est initiée par le système d'activation de contact (CAS), c'est-à-dire la voie intrinsèque de la cascade de coagulation, ou le facteur tissulaire (TF), c'est-à-dire la voie extrinsique. En ce qui concerne le CAS, les mesures de la génération de kallikréine (temps de retard, la concentration maximale de Kallikréine, le temps de pic et le potentiel de kallikréine endogène (EKP)) et les concentrations de kininogène de poids moléculaire clivé (CHK), le facteur XII, la prekallikrein et le HK seront mesurés. Les concentrations de C1-inhibiteur seront mesurées avec des anticorps commerciaux-inhibiteurs C1. La génération de thrombine sera évaluée par des mesures du temps de latence, de la concentration maximale de la thrombine, du temps de pic et du potentiel de thrombine endogène (ETP). L'activation endogène de la prothrombine à la thrombine sera estimée à partir des concentrations de frottement de prothrombine 1 + 2 (F1 + 2), par une ELISA commerciale. De plus, le facteur VII, le facteur X, le facteur II, la protéine C, les protéines S, l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) et l'antithrombine (AT) seront mesurés à l'aide d'élisas commerciaux pour évaluer les concentrations des activateurs et des inhibiteurs de la coagulation sanguine. Le renouvellement de la fibrine sera évalué par lyse de caillot de fibrine et concentrations de fibrinogène, qui seront mesurées sur un analyseur BN II. Pour évaluer la fibrinolyse, le D-Dimer, un produit de dégradation de la fibrine, sera mesuré par une méthode immunoturbidimétrique. D'autres marqueurs de la fibrinolyse seront également mesurés, c'est-à-dire l'activateur de plasminogène de type tissulaire (T-PA), l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1 (PAI-1), le plasminogène, l'inhibiteur de la plasmine (PI), le facteur XIII et l'inhibiteur de fibrinolyse actiable par la thrombine (TAFI), en utilisant dans les applications house et commerciales.

La charge AF, la fonction auriculaire gauche et HFPEF: les participants subiront une échocardiographie transthoracique (TTE) ainsi qu'une surveillance du rythme cardiaque. Grâce à TTE, une expression indépendante du rythme de la fonction auriculaire gauche, connue sous le nom d'indice de fonction auriculaire gauche (LAFI), sera calculée. LAFI est un rapport qui intègre des analogues de la production cardiaque, de la fonction du réservoir auriculaire et de la taille de l'atriale gauche (LA). Il est calculé comme lafi = (la fraction de vidange (LAEF) x Tract de sortie ventriculaire gauche - Temps de vitesse intégral (LVOT-VTI)) / index du volume final-systolique (LAESVI). LAEF est la différence entre le volume final-systolique (LAESV) et le volume final-diastolique (LAEDV) divisé par LAESV et multiplié par 100, qui est illustré comme LAEF = ((LAESV-LAEDV) / LAESV) x 100. LVOT-VTI est calculé en plaçant le volume d'échantillon Doppler d'onde pulsée dans le LVOT sous la valve aortique et trace les courbes de vitesse. LVOT-VTI est exprimé en CM et décrit la distance que le sang se déplace en un seul rythme cardiaque. Lamesvi est le plus grand volume LA en systole finale dans ML indexé sur la surface du corps (BSA). Il a été prouvé que la fonction auriculaire gauche modifie le risque d'AVC chez les patients atteints de NVAF. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) sera également évaluée dans le cadre du TTE. En outre, l'évaluation échocardiographique du HFPEF sous-jacente sera effectuée par le score HFA-PEFF et le score H2FPEF. L'AF-Burden sera déterminé en pourcentage en fonction du nombre total d'événements AF au cours de la surveillance du rythme cardiaque de sept jours. Ceci est d'une importance pronostique en raison de preuves croissantes indiquant une association substantielle entre la charge de la FA et l'AVC.

Pnages d'évaluation primaires et secondaires: des études ont montré que l'activation de la cascade de coagulation (hémostase secondaire) est la cause la plus importante d'un état prothrombotique, pour lequel la thrombine joue un rôle essentiel. Par conséquent, les critères d'évaluation primaires seront liés à la génération de thrombine, à la génération de Kallikrein et à F1 + 2. Les critères d'évaluation secondaires seront les biomarqueurs hémostatiques restants, AF-Burden, LAFI et HFPEF sous-jacent.

Considérations éthiques:

Les participants seront méticuleusement informés de cette étude, et toutes les questions que les paticipants auraient pu recevoir une réponse. Les participants devront signer le formulaire de consentement du patient avant l'inscription. Les données seront stockées dans une base de données sécurisée, conformément à la législation danoise et européenne. En général, cette recherche sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki.

Pertinence clinique:

La thérapie OAC joue un rôle essentiel dans la réduction du risque d'AVC chez les patients atteints de FA. Le score CHA2DS2-VASC est utilisé dans la pratique clinique quotidienne pour déterminer le besoin potentiel de thérapie OAC chez les patients atteints de FA. Cependant, de nouveaux schémas de stratification au risque d'AVC incorporant des biomarqueurs ont été développés, par exemple le score ABC-Stroke, qui s'est avéré surpasser le score CHA2DS2-VASC, en termes de prédiction du risque d'AVC et de stratification des patients atteints de FA. On ne sait pas comment les composants individuels du score CHA2DS2-VASC et du score ABC-Stroke affectent le profil hémostatique chez les patients atteints de NVAF et comment le profil hémostatique diffère entre les groupes de risque d'AVC. En outre, le score CHA2DS2-VASC ne considère pas si les composants modifiables sont bien contrôlés ou non, ce qui pourrait éventuellement conduire à un sur-traitement OAC. De même, le score CHA2DS2-VASC et le score ABC-Stroke ne tiennent pas compte des facteurs clés (par exemple, AF-Burden et la taille / fonction auriculaire gauche) qui sont capables d'avoir un impact sur les taux d'événements de l'AVC. Le manque de facteurs susmentionnés est une limitation majeure du score CHA2DS2-VASC, en particulier. Les enquêteurs estiment que l'utilisation de la taille / fonction de la taille / fonction auriculaire de la gauche en plus du score CHA2DS2-VASC et du score ABC-STROK pourrait améliorer la prise de décision OAC, en particulier chez les patients NVAF présentant un risque de l'AVC intermédiaire. La première étape consiste à caractériser le score CHA2DS2-VASC / score ABC-STROK, AF-Burden et la taille / fonction auriculaire gauche par rapport au profil hémostatique. De cette façon, cette étude jette les bases d'études prospectives futures déterminant si l'ajout de facteurs non cliniques au score CHA2DS2-VASC et au score ABC-Stroke peut améliorer la stratification du risque d'AVC chez les patients NVAF naïfs de l'OAC.

Paragraphe d'impact:

L'AF représente 25% des traits ischémiques. L'AVC peut provoquer une invalidité à long terme et reste la deuxième cause de décès dans le monde. La thérapie OAC est importante pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA. Le score CHA2DS2-VASC et le score ABC-Stroke sont utilisés pour la stratification du risque d'AVC et la prise de décision de la thérapie OAC chez les patients AF. Cependant, le score CHA2DS2-VASC, en particulier, est associé à des limites, c'est-à-dire le manque de facteurs sensibles à la FA. Cette étude, grâce à l'utilisation de la taille / fonction auriculaire AF-Burden et gauche, en plus du score CHA2DS2-VASC et du score ABC-STROK, cherchera à jeter les bases d'une amélioration future de la prise de décision de la thérapie OAC, en particulier chez les patients NVAF présentant un risque d'AVC intermédiaire. Les enquêteurs pensent que ce projet est conforme à l'objectif de développement durable de l'ONU numéro trois (c'est-à-dire une bonne santé et un bien-être) en raison de la contribution aux progrès de la stratification des risques d'AVC chez les patients NVAF naïfs de l'OAC.