Оценка риска инсульта и маркеры свертывания крови у пациентов с недавно диагностированной непалбулярной фибрилляцией предсердий (NVAF), которые не получали пероральную антикоагуляционную терапию (OAC-терапия) до включения (BIO-AF)

Фон:

Непалвулярная фибрилляция предсердий (NVAF) является наиболее распространенной сердечной аритмией во всем мире, и она связана с пятикратным повышенным риском ишемического инсульта по сравнению со здоровой популяцией. Пациенты с инсультом из -за фибрилляции предсердий (AF) имеют более высокую смертность и большую инвалидность по сравнению с пациентами с инсультом без ФП.

Пероральные антикоагулянты (OAC), либо витаминные антагонисты К (VKA), либо прямые пероральные антикоагулянты (DOAC), являются краеугольными камнями для профилактики ишемических ударов у пациентов с AF. Были разработаны различные схемы стратификации риска инсульта для руководства принятием решений о терапии OAC у пациентов с ФП. Наиболее часто используемая схема-это оценка CHA2DS2-VASC, включая клинические факторы риска, застойная сердечная недостаточность, гипертония, возраст, диабет, предыдущий инсульт, сосудистые заболевания и полы женского пола. Один пункт присваивается для каждого фактора риска, охватываемого показателем CHA2DS2-VASC, за исключением возраста ≥75 лет и предшествующего инсульта, который учитывает по два балла каждый. Оценка колеблется от 0 до 9 баллов, причем более высокие оценки представляют более высокий риск инсульта. Годовой риск ишемического инсульта для оценки CHA2DS2-VASC 0, 1 и 2 составляет приблизительно 0-0,68 %, 1,3-1,61 %и 2,2-2,49 %, соответственно. Были разработаны новые схемы стратификации риска инсульта, также включающие биомаркеры, например, оценка ABC-ударного (возраст, биомаркеры и история клинической истории). Компоненты балла ABC-ударного включают возраст, уровни плазмы N-концевого натрийуретического пептида Pro-T-типа (NT-ProBNP) и высокочувствительный тропонин T (HS-TNT) и предварительный инсульт/преходящая ишемическая атака (TIA). Категории рисков ABC-ударных определяются как низкий риск (<1 % прогнозируется на годовой риск инсульта), средний риск (1-2 % прогнозировал годовой риск инсульта) и высокий риск (> 2 % прогнозировал годовой риск инсульта). Исследования показали, что оценка ABC-удара превосходит оценку CHA2DS2-VASC с точки зрения прогнозирования риска инсульта и стратификации пациентов с ФП. Тем не менее, оценка CHA2DS2-VASC все еще рекомендуется в качестве первичной схемы стратификации риска инсульта для пациентов с ФП в современных руководящих принципах. Несмотря на широкое использование схем стратификации риска инсульта в клинической практике, оценка риска инсульта остается особенно сложной у пациентов с AF с промежуточным риском инсульта, то есть мужчин с оценкой CHA2DS2-VASC 1 и женщинами с оценкой CHA2DS2-VASC 2, где текущие руководящие принципы рекомендуют рассматривать терапию OAC. Терапия OAC, как правило, рекомендуется для пациентов с AF с высоким риском инсульта, то есть мужчин с оценкой CHA2DS2-VASC ≥ 2, а женщины с оценкой CHA2DS2-VASC ≥ 3. ОК, как правило, не рекомендуется для пациентов с AF с низким риском инсульта, то есть мужчин с баллом CHA2DS2-VASC 0, а у женщин с оценкой CHA2DS2-VASC-1.

Оценка CHA2DS2-VASC широко используется в клинической практике из-за его простоты и низкой стоимости, однако оценка имеет ограничения. Он включает в себя исключительно клинические факторы риска, связанные с инсультом, но не на бремя AF, а также размер/функция предсердий, которые доказали, что являются независимыми маркерами гиперкоагуляемого состояния. Оценка риска лечения и риска инсульта у пациентов с ФП движется к более индивидуальному уходу за пациентами, при котором биомаркеры играют важную роль в улучшении стратификации риска и персонализации, как это было предложено в балле ABC-Stroke. В последние годы измерения гемостатических биомаркеров у пациентов с ФП были исследованы в нескольких исследованиях, иллюстрируя гиперкоагуляционное состояние. Следует отметить, что оценка CHA2DS2-VASC также предсказывает риск инсульта у пациентов без ФП. Следовательно, существуют опасения по поводу специфичности для прогнозирования инсульта, связанного с AF, по сравнению с не связанным с афром. Кроме того, оценка CHA2DS2-VASC не учитывает, хорошо контролируются модифицируемые компоненты или нет, что может привести к чрезмерному лечению OAC. По этим причинам все еще существует необходимость в прогнозировании риска усовершенствования инсульта с использованием более чувствительных к AF факторам (то есть AF-Burden и Left Size/Function), в дополнение к клиническим факторам и для более исчерпывающей оценки модифицированных компонентов для оптимизации стратификации риска инсульта в будущем. Осталось установить, могут ли вышеупомянутые чувствительные к AF факторы для улучшения принятия решений OAC, особенно у пациентов с NVAF с промежуточным риском инсульта, где баланс между преимуществами и вредом менее ясен. Когда сомнения сохраняются, наличие одного или нескольких факторов риска инсульта, не являющихся Cha2ds2-Vasc, может укрепить решение о начале терапии OAC.

Годовой риск ишемического инсульта у пациентов с NVAF зависит от общей оценки CHA2DS2-VASC. Тем не менее, годовой риск ишемического инсульта у пациентов с NVAF может различаться в зависимости от отдельных компонентов оценки CHA2DS2-VASC, которые определяют оценку, несмотря на то же самое, что общая оценка является одинаковой, а также то, хорошо ли модифицируемые компоненты хорошо контролируются или нет. Glowicki et al. Провел исследование, сравнивающее гемостатические профили пациентов с АФ с низким риском инсульта для пациентов с промежуточным риском инсульта, что определено по оценке CHA2DS2-VASC. В отличие от исследования Glowicki et al., Это исследование будет сравнивать все три группы риска инсульта, то есть низкий, промежуточный и высокий риск, что определено по оценке CHA2DS2-VASC и оценке ABC-ударного, и будет включать более широкую панель гемостатических биомаркеров, включая систему контактной активации. Кроме того, это исследование будет исследовать AF-Burden и Left Atrial Size/Function, а также их связь с гемостатическим профилем. Пациенты, включенные в это исследование, будут по-настоящему OAC-NAIVE, в отличие от исследования Glowicki et al. Сравнение гемостатических профилей между различными группами риска инсульта может иметь необходимое для будущего улучшения принятия решений о терапии OAC, особенно у пациентов с NVAF с промежуточным риском инсульта.

Цели:

• Чтобы оценить, как отдельные компоненты оценки CHA2DS2-VASC и балла ABC-ударного индикатора связаны с гемостатическими биомаркерами, включая оценку того, хорошо ли модифицируемые компоненты хорошо контролируются или нет, и как гемостатический профиль отличается среди групп риска инсульта у пациентов с OAC-NaIve NVAF.
• Для сравнения гемостатических профилей различных показателей CHA2DS2-VASC и баллов ABC-удара у пациентов с OAC-NAIVE NVAF.
• Чтобы оценить, как AF-Burden связан с гемостатическими биомаркерами у пациентов с OAC-nauive NVAF.
• Чтобы оценить, как размер/функция предсердий связан с гемостатическими биомаркерами у пациентов с OAC-NAIVE NVAF.
• Чтобы оценить, как основная сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFPEF) связана с гемостатическими биомаркерами у пациентов с OAC-NVAF.

Материалы и методы:

Дизайн исследования: исследование состоит из пяти подстанций. Первое Supudy будет исследовать ассоциацию различных компонентов оценки CHA2DS2-VASC и баллов ABC-ударного балла с гемостатическим профилем у пациентов с OAC-NAIVE NVAF. Кроме того, оценка того, являются ли модифицируемые компоненты оценки CHA2DS2-VASC (то есть диабет и гипертония) хорошо контролируются или нет, и его влияние на гемостатический профиль будет исследовано. Аналогичным образом, гемостатический профиль пациентов с NVAF-NVAF с OAC с риском промежуточного инсульта будет сравниваться с профилем пациентов с OAC-NVAF с низким и высоким риском инсульта, соответственно, чтобы определить, какая из двух групп наиболее близко напоминает пациентов с промежуточным риском инсульта с точки зрения их гемостатического профиля. Вторая подстанция сравнит гемостатический профиль между показателем CHA2DS2-VASC и баллом ABC-ударным у пациентов с OAC-NAIVE NVAF. Третья подвига будет исследовать, как AF-Burden связан с гемостатическими биомаркерами у пациентов с OAC-NaIve NVAF. AF-Burden будет определяться как процент в зависимости от общего количества AF-событий в течение семидневных мониторинга сердечного ритма. В четвертом субстанции исследователи будут оценивать, как размер/функция предсердий связан с гемостатическими биомаркерами у пациентов с OAC-Naïive NVAF. В пятом субстанции исследователи будут исследовать, как основной HFPEF связан с гемостатическими биомаркерами у пациентов с OAC-NVAF. HFPEF будет оцениваться с использованием баллов HFA-PEFF и H2FPEF. Исследование представляет собой перекрестное, одноцентровое обсервационное исследование и будет проходить в больнице Эсбьерга-Университетской больнице Южной Дании, в котором участвуют сотрудничество между подразделением по исследованию тромбоза, Департаментом клинической диагностики и Департаментом кардиологии.

Исследовательская популяция: Исследовательская популяция будет состоять из пациентов с недавно диагностированным NVAF. Пациенты должны быть наивными для пероральных и парентеральных антикоагулянтов до включения. Следователи будут проверять это после включения путем систематического скрининга базы данных онлайн -лекарств, называемой FMK, которая широко используется среди медицинских работников в Дании. Согласно годовому отчету (2023 г.) из базы данных AF в Дании (AFDK), в районе водосбора насчитывается около 800 пациентов с недавно диагностированным AF в области водосбора Университетской больницы Южной Дании, Esbjerg, почему следователи уверены, что можно будет включить необходимое количество пациентов. Сотрудничество с врачами общей практики будет иметь важное значение для включения пациента. Исследователи предоставят комплексную информацию врачам общей практики об этом исследовании и о важности удержания лечения OAC до подостровки направления в Департамент кардиологии. Пациенты с недавно диагностированным NVAF, которые готовы участвовать в этом исследовании и подписать форму согласия пациента, будут запланированы для быстрого посещения амбулаторной клиники в течение четырех дней с момента их консультации с врачом общей практики для отбора проб крови, трансторакальной эхокардиографии (TTE) и мониторинга сердечного ритма. Лечение OAC будет инициировано сразу после отбора проб крови, основываясь на современных руководящих принципах для лечения ФП, а исследователи также при необходимости будут выполнять адаптированную комплексную работу пациентов с ФП. Демографические данные также будут собраны. Аналогичным образом, симптомы, связанные с AF, будут количественно определены в соответствии с модифицированной оценкой EHRA (Европейская ассоциация сердечного ритма). Чтобы исключить другие причины коагулопатии и охарактеризовать пациентов на исходном уровне, исследователи будут измерять следующие переменные у каждого участника: полное количество крови, активированное частичное время тромбопластина (APTT), международное нормализованное соотношение (INR), почечная функция, гликированный гемоглобин (HBA1C), CRP-белк (CRP), печеночные функции и печено. Кроме того, уровни NT-ProBNP и HS-TNT в плазме будут определены с помощью иммуноанализа с высокой чувствительностью для оценки балла ABC-ударного. Риск тромбоэмболических событий будет оцениваться с использованием показателя CHA2DS2-VASC и балла ABC-ударного для всех пациентов в этой популяции исследования, и пациенты будут сгруппированы в соответствии с их общей индивидуальной оценкой. Кроме того, каждая группа будет подразделена в соответствии с отдельными компонентами оценки CHA2DS2-VASC и балла ABC-ударного, который составляет общий балл. Исследователи будут определять, эффективно ли управляются гипертония и диабет путем проведения измерений артериального давления на жилье (BP) и оценки уровней HBA1C. BP будет измерено дома три раза утром и вечером в течение трех дней подряд, и среднее значение BP будет рассчитано на основе измерений со второго и трех дней. Для простоты хорошо контролируемая гипертония будет определяться как BP ≤ 135/85 мм рт. Целями лечения пациентов с диабетом 1 и 2 являются HBA1C ≤ 53 и ≤ 48 ммоль/моль соответственно и будут использоваться в качестве пороговых значений для того, хорошо контролируется диабет или нет.

Оценка размера выборки и статистический анализ: для расчета размера выборки исследователи использовали средние значения и межкварные диапазоны эндогенного тромбинового потенциала (ETP), как ранее сравнивалось между пациентами с АФ с низким и промежуточным риском инсульта с помощью Glowicki et al. Если истинная разница ETP между средством риска низкого и промежуточного риска инсульта составляет 120 нмоль/л x мин., И если исследователи хотят достичь мощности 80 %, размер выборки наименьшей группы должен содержать не менее 18 пациентов. Согласно годовому отчету (2023 г.) от AFDK, приблизительно 12 % пациентов с падами в области АФ в районе южной Дании были низким риском, 30 % были промежуточным риском, а 58 % были высоким риском, что оценивается по оценке CHA2DS2-VASC. Учитывая это распределение, исследователям потребуется 150 пациентов с AF в общей популяции исследования, чтобы иметь возможность ответить, отличается ли ETP между тремя группами риска инсульта, то есть группами с низким риском, средним риском и высоким риском. Исследователи будут использовать дисперсионный анализ (ANOVA) для сравнения трех различных групп риска инсульта. Корреляция Пирсона или ранга Спирмена будет использоваться для оценки корреляций между компонентами баллов CHA2DS2-VASC и ABC-ударным, AF-Бурдена, по размеру/функции предсердия и гемостатическими биомаркерами. P-значение <0,05 будет считаться статистически значимым.

Отбор проб крови. Образцы крови натощак будут извлечены из антекубитальной вены с минимальным стазисом, используя иглу 21 калибра. Первые 2 мл крови будут отброшены, а следующие 6 x 2,7 мл кровь будет собираться в 0,109 М цитратные трубки на натрие для переменных APTT, INR и гемостаза. Затем 2 x 3 мл крови будет собираться в пробирках Li-гепарина для липидов, ферментов печени, почечной функции, CRP, NT-ProBNP и HS-TNT. Наконец, 3 мл крови будет собрано в ЭДТА-трубках для HBA1C и полного количества крови. Чтобы генерировать плазму плохой тромбоциты (ГЧП), трубки будут центрифугированы при 2000 г в течение 20 минут. при комнатной температуре. ГЧП будет храниться при -80 ° C до анализа.

Гемостатические биомаркеры: исследователи будут измерять биомаркеры, связанные с первичным и вторичным гемостазом, как указано ниже:

Первичный гемостаз (образование плазков тромбоцитов): чтобы оценить влияние первичного гемостаза, исследователи измеряют уровни антигена фактора фон-Виллебранда (VWF) с использованием внутреннего ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA). Если концентрации VWF повышены по сравнению с эталонными значениями, будут проанализированы P-селектин и ADAMTS13.

Вторичный гемостаз (образование фибрина и разрешение): оценка вторичного гемостаза будет проводиться путем анализа оборота тромбина и изучения того, инициируется ли генерация тромбина, хотя система контактной активации (CAS), то есть внутренний путь каскада коагуляции или пути тканевого фактора (TF), т.е. В связи с CAS, показателями генерации калликреина (время задержки, пиковая концентрация калликреина, время до пика и эндогенный потенциал калликреина (EKP)) и концентрации расщепленного кининогена (CHK), фактора XII, прекалликлина и HK. Концентрации C1-ингибитора будут измерены с помощью коммерческих антител к ингибитору C1. Генерация тромбина будет оцениваться с помощью показателей времени задержки, пиковой концентрации тромбина, времени до пика и эндогенного потенциала тромбина (ETP). Эндогенная активация протромбина к тромбину будет оценена по концентрациям фрагмента протромбина 1 + 2 (F1 + 2) с помощью коммерческого ELISA. Кроме того, фактор VII, фактор X, фактор II, белок C, белок S, ингибитор тканевого фактора (TFPI) и антитробин (AT) будут измерены с использованием коммерческих ИФА для оценки концентраций активаторов и ингибиторов коагуляции крови. Оборот фибрина будет оцениваться с помощью лизиса фибринового сгустка и концентраций фибриногена, которые будут измерены на анализаторе BN II. Чтобы оценить фибринолиз, D-Dimer, продукт деградации фибрина, будет измерен с помощью иммунотурбидиметрического метода. Другие маркеры фибринолиза также будут измерены, то есть активатор плазминогена тканевого типа (T-PA), ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), плазминоген, ингибитор плазмин (PI), фактор XIII и активируемый тромбин-ингибитор фибринолиза (TAFI), с использованием в доме и коммерческом асесах.

Бремя AF, левая функция предсердий и HFPEF: участники будут подвергаться трансторакальной эхокардиографии (TTE), а также в семидневном мониторинге сердечного ритма. Будет рассчитывается через TTE, независимая от ритма, независимая экспрессия функции левого предсердия, известная как индекс функции предсердия левого предсердия (LAFI). LAFI - это отношение, которое включает в себя аналоги сердечного выброса, предсердийного резервуара и размер левого предсердия (LA). Он рассчитывается как Lafi = (LA Felling Fraction (LAEF) x Источника левого желудочка-интеграл времени скорости (LVOT-VTI))/LA конечный индекс объема (LAESVI). LAEF-это разница между LA конечным систолическим объемом (LAESV) и LA END-диастолическим объемом (LAEDV), деленным на LAESV и умноженного на 100, что иллюстрируется как LAEF = ((laesv-laedv)/laesv) x 100. LVOT-VTI рассчитывается путем размещения объема образца пульсированной волны в LVOT под клапаном аортального клапана и прослеживает кривые скорости. LVOT-VTI экспрессируется в CM и описывает расстояние кровь в одном сердцебиении. Laesvi является крупнейшим объемом LA в конечной системой в ML, индексированной до площади поверхности тела (BSA). Было доказано, что функция левого предсердия изменяет риск инсульта у пациентов с NVAF. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) также будет оценена как часть TTE. Кроме того, эхокардиографическая оценка базового HFPEF будет проводиться через оценку HFA-PEFF и оценку H2FPEF. AF-Burden будет определяться как процент в зависимости от общего количества AF-событий в течение семидневного мониторинга сердечного ритма. Это имеет прогностическое значение из -за растущих доказательств, указывающих на существенную связь между бременем AF и инсультом.

Первичные и вторичные конечные точки: исследования показали, что активация каскада коагуляции (вторичный гемостаз) является наиболее значимой причиной протромботического состояния, для которого тромбин играет важную роль. Следовательно, первичные конечные точки будут связаны с генерацией тромбина, генерацией Калликреина и F1 + 2. Вторичные конечные точки будут оставшимися гемостатическими биомаркерами, AF-Burden, Lafi и основным HFPEF.

Этические соображения:

Участники будут тщательно информированы об этом исследовании, и на все вопросы могут ответить, что у патиципанов будут отвечать. Участники должны будут подписать форму согласия пациента до зачисления. Данные будут храниться в безопасной базе данных в соответствии с датским и европейским законодательством. В целом, это исследование будет проводиться в соответствии с Декларацией Хельсинки.

Клиническая значимость:

Терапия OAC играет важную роль в снижении риска инсульта у пациентов с ФП. Оценка CHA2DS2-VASC используется в повседневной клинической практике для определения потенциальной потребности в терапии OAC у пациентов с ФП. Тем не менее, были разработаны новые схемы стратификации риска инсульта, например, показатель ABC-ударного, который, как было показано, превосходит оценку CHA2DS2-VASC, с точки зрения прогнозирования риска инсульта и стратификации пациентов с ФП. Остается неизвестно, как отдельные компоненты оценки CHA2DS2-VASC и балла ABC-ударного влияют на гемостатический профиль у пациентов с NVAF, и как гемостатический профиль отличается среди групп риска инсульта. Кроме того, оценка CHA2DS2-VASC не учитывает, хорошо ли модифицируемые компоненты хорошо контролируются или нет, что может привести к чрезмерному лечению OAC. Аналогичным образом, оценка CHA2DS2-VASC и оценка ABC-удара не учитывают ключевые факторы (например, AF-Burden и Left Size/Function), которые способны влиять на скорость событий инсульта. Отсутствие вышеупомянутых факторов считается, что, в частности, является основным ограничением оценки CHA2DS2-VASC. Исследователи полагают, что использование AF-Burden и Left Size/Function/Function в дополнение к оценке CHA2DS2-VASC и оценке ABC-ударного, может улучшить принятие решений OAC, особенно у пациентов с NVAF с промежуточным риском инсульта. Первым шагом является характеристика оценки CHA2DS2-VASC/ABC-ударка, AF-Burden и оставленного размера/функции предсердий по отношению к гемостатическому профилю. Таким образом, это исследование закладывает основу для будущих проспективных исследований, изучающих, может ли добавление неклинических факторов к оценке CHA2DS2-VASC и баллу ABC-ударного, улучшить стратификацию риска инсульта у пациентов с OAC-NaIve.

Влияние абзац:

AF составляет 25 % ишемических ударов. Инсульт может вызвать долгосрочную инвалидность и остается второй по значимости причиной смерти во всем мире. ОАК терапия важна для профилактики инсульта у пациентов с ФП. Оценка CHA2DS2-VASC и оценка ABC-удара используются для стратификации риска инсульта и принятия решений о терапии OAC у пациентов с ФП. Однако, в частности, оценка CHA2DS2-VASC связана с ограничениями, то есть отсутствием чувствительных факторов AF. Это исследование будет благодаря использованию AF-Burden и Left Size/Function, в дополнение к оценке CHA2DS2-VASC и баллу ABC-удара, стремятся заложить основу для будущего улучшения принятия решений о терапии OAC, особенно у пациентов с NVAF с промежуточным риском инсульта. Исследователи считают, что этот проект соответствует целевой цели ООН по устойчивому развитию номер три (т. Е. Хорошего здоровья и благополучия) из-за содействия достижению стратификации риска риска у пациентов с OAC-NVAF.