Avaliação de risco de AVC e marcadores de coagulação sanguínea em pacientes com fibrilação atrial não valvular recentemente diagnosticada (NVAF), que não receberam terapia de anticoagulação oral (terapia OAC) antes da inclusão (BIO-AF)

Fundo:

A fibrilação atrial não valvular (NVAF) é a arritmia cardíaca mais prevalente em todo o mundo e está associada a um risco cinco vezes maior de derrame isquêmico em comparação com uma população saudável. Pacientes com acidente vascular cerebral devido à fibrilação atrial (FA) apresentam maior mortalidade e maior incapacidade em comparação com pacientes com AVC sem FA.

Anticoagulantes orais (OACs), antagonistas da vitamina K (VKAs) ou anticoagulantes orais diretos (DOACs), são os pedras angulares para a prevenção de derrames isquêmicos em pacientes com FA. Diferentes esquemas de estratificação de risco foram desenvolvidos para orientar a tomada de decisão da terapia com OAC em pacientes com FA. O esquema mais usado é o escore CHA2DS2-VASC, incluindo os fatores de risco clínicos, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade, diabetes, acidente vascular cerebral anterior, doenças vasculares e gênero feminino. Um ponto é atribuído a todos os fatores de risco abrangidos pela pontuação CHA2DS2-VASC, exceto a idade ≥75 anos e o derrame anterior, o que representa dois pontos cada. A pontuação varia de 0 a 9 pontos, com pontuações mais altas representando um maior risco de derrame. O risco anual de acidente vascular cerebral isquêmico para a pontuação CHA2DS2-VASC de 0, 1 e 2 é aproximadamente 0-0,68 %, 1,3-1,61 %e 2.2-2.49 %, respectivamente. Novos esquemas de estratificação de risco de acidente vascular cerebral, também incorporando biomarcadores, foram desenvolvidos, por exemplo, a pontuação do ABC-Stroke (idade, biomarcadores e história clínica). Os componentes da pontuação do ABC-AVC incluem idade, níveis plasmáticos de peptídeo natriurético do tipo N-terminal pró-B (NT-proBNP) e troponina T de alta sensibilidade (HS-TNT) e ataque isqueiro anterior/ataque iscêmico transitório (TIA). As categorias de risco de ABC-ALT são definidas como baixo risco (<1 % previam o risco de AVC de um ano), o risco médio (1-2 % previu o risco de AVC de um ano) e o alto risco (> 2 % previu o risco de um ano de AVC). Estudos mostraram que a pontuação do ABC-Stroke supera o escore CHA2DS2-VASC em termos de previsão de risco de AVC e estratificação de pacientes com FA. No entanto, a pontuação CHA2DS2-VASC ainda é recomendada como o esquema de estratificação de risco primário de AVC para pacientes com FA nas diretrizes atuais. Apesar do amplo uso de esquemas de estratificação de risco de acidente vascular cerebral na prática clínica, a avaliação de risco de acidente vascular cerebral permanece particularmente desafiadora em pacientes com AF com risco intermediário de acidente vascular cerebral, isto é, homens com uma pontuação CHA2DS2-VASC de 1 e mulheres com uma pontuação Cha2DS2-VASC, onde as diretrizes atuais recomendam considerar a terapia da OAC. A terapia com OAC é geralmente recomendada para pacientes com FA com alto risco de derrame, isto é, homens com pontuação CHA2DS2-VASC de ≥ 2 e mulheres com pontuação CHA2DS2-VASC de ≥ 3. A terapia com OAC geralmente não é recomendada para pacientes com AF em um risco de AF2, isto é, homens com pontuação de CHA2DS2 de 1.

A pontuação CHA2DS2-VASC é amplamente utilizada na prática clínica devido à sua simplicidade e baixo custo, no entanto, a pontuação tem limitações. Inclui exclusivamente fatores de risco relacionados ao AVC clínico, mas não a carga de FA e tamanho/função atrial esquerdo, que são marcadores independentes comprovados de um estado hipercoagulável. A avaliação de risco de tratamento e AVC em pacientes com FA está se movendo em direção a um atendimento mais individualizado do paciente, no qual os biomarcadores desempenham um papel essencial na melhoria da estratificação de risco e na personalização do tratamento, conforme proposto na pontuação do ABC-Stroke. Nos últimos anos, medições de biomarcadores hemostáticos em pacientes com FA foram investigados em vários estudos, ilustrando um estado hipercoagulável. É importante notar que a pontuação CHA2DS2-VASC também prevê o risco de acidente vascular cerebral em pacientes sem FA. Portanto, há preocupações sobre a especificidade para prever o AVC relacionado à AF versus o AVC não relacionado a AF. Além disso, a pontuação CHA2DS2-VASC não considera se os componentes modificáveis ​​são bem controlados ou não, o que pode levar ao tratamento de OAC. Por esses motivos, ainda há necessidade de refinar a previsão de risco de AVC usando fatores mais sensíveis à FA (isto é, Burden AF e tamanho/função atrial esquerdo), além dos fatores clínicos e para uma avaliação mais exaustiva dos componentes modificáveis, para otimizar a estratificação de risco de AVC no futuro. Resta estabelecer se os fatores sensíveis à AF acima mencionados podem ser usados ​​para melhorar a tomada de decisão da OAC, particularmente em pacientes com NVAF com risco intermediário de AVC, onde o equilíbrio entre benefício e dano é menos claro. Quando a dúvida persiste, a presença de um ou mais fatores de risco não-Cha2DS2-VASC podem fortalecer a decisão de iniciar a terapia com OAC.

O risco anual de acidente vascular cerebral isquêmico em pacientes com NVAF depende da pontuação geral do CHA2DS2-VASC. No entanto, o risco anual de acidente vascular cerebral isquêmico em pacientes com NVAF pode diferir dependendo dos componentes individuais da pontuação CHA2DS2-VASC que determinam a pontuação, apesar da pontuação geral ser a mesma, assim como se os componentes modificáveis ​​estão bem controlados ou não. Glowicki et al. conduziu um estudo comparando os perfis hemostáticos de pacientes com FA com baixo risco de acidente vascular cerebral com aqueles com risco de acidente vascular cerebral intermediário, conforme determinado pelo escore CHA2DS2-VASC. Ao contrário do estudo de Glowicki et al., Este estudo comparará todos os três grupos de risco de AVC, isto é, baixo, intermediário e alto risco, conforme determinado pelo escore CHA2DS2-VASC e escore de ABC-Stroke, e incorporará um painel mais amplo de biomarcadores hemostáticos, incluindo o sistema de ativação de contato. Além disso, este estudo investigará o tamanho/função do atrial esquerdo e sua associação com o perfil hemostático. Os pacientes incluídos neste estudo serão genuinamente inúteis OAC, em oposição ao estudo de Glowicki et al. A comparação dos perfis hemostáticos entre diferentes grupos de risco de acidente vascular cerebral pode ser essencial para a melhoria futura da tomada de decisão da terapia com OAC, especialmente em pacientes com NVAF com risco intermediário de acidente vascular cerebral.

Objetivos:

• Para avaliar como os componentes individuais da pontuação CHA2DS2-VASC e da pontuação do ABC-Stroke estão associados a biomarcadores hemostáticos, incluindo uma avaliação de se os componentes modificáveis ​​estão bem controlados ou não e como o perfil hemostático difere entre os grupos de risco de derrame em pacientes com NVAF de OAC-NAïve.
• Para comparar os perfis hemostáticos dos diferentes escores CHA2DS2-VASC e escores de ABC-ALT em pacientes com NVAF de NVAF de OAC.
• Avaliar como AF-Burden está associada a biomarcadores hemostáticos em pacientes com NVAF de OAC-noïve.
• Avaliar como o tamanho/função atrial esquerdo está associado a biomarcadores hemostáticos em pacientes com NVAF de OAC-noïve.
• Avaliar como a insuficiência cardíaca subjacente com a fração de ejeção preservada (HFPEF) está associada a biomarcadores hemostáticos em pacientes com NVAF de OAC-noïve.

Materiais e métodos:

Desenho do estudo: O estudo consiste em cinco sub -estudos. O primeiro sub-estudo investigará a associação dos diferentes componentes de pontuação CHA2DS2-VASC e ABC-STONC com o perfil hemostático em pacientes com NVAF de OAC-noïve. Além disso, a avaliação de se os componentes modificáveis ​​do escore CHA2DS2-VASC (isto é, diabetes e hipertensão) são bem controlados ou não, e seu impacto no perfil hemostático será investigado. Da mesma forma, o perfil hemostático de pacientes com NVAF que ingênuos OAC com risco de AVC intermediário será comparado ao dos pacientes com NVAF que ingênuos OAC, com riscos de AVC baixo e alto, respectivamente, para determinar quais dos dois grupos se assemelham mais a pacientes com risco intermediário em termos em termos de seu perfil hemostático. O segundo sub-estudo comparará o perfil hemostático entre o escore CHA2DS2-VASC e o escore de ABC-STROG em pacientes com NVAF de NVAF de OAC. O terceiro substituto investigará como a F-Burden está associada a biomarcadores hemostáticos em pacientes com NVAF sem OAC. AF-Burden será determinada como uma porcentagem com base no número total de eventos AF durante sete dias de monitoramento do ritmo cardíaco. No quarto substituto, os pesquisadores avaliarão como o tamanho/função atrial esquerdo está associado a biomarcadores hemostáticos em pacientes com NVAF de OAC-noïve. No quinto substituto, os investigadores investigarão como o HFPEF subjacente está associado a biomarcadores hemostáticos em pacientes com NVAF de NVAF de OAC. O HFPEF será avaliado usando as pontuações HFA-PEFF e H2FPEF. O estudo é um estudo de observação transversal e de centro único e ocorrerá no Hospital Esbjerg-Hospital Universitário do Sul da Dinamarca, envolvendo colaboração entre a unidade para pesquisa de trombose, Departamento de Diagnóstico Clínico e o Departamento de Cardiologia.

População do estudo: A população do estudo consistirá em pacientes com NVAF recém -diagnosticado. Os pacientes terão que ser ingênuos para anticoagulantes orais e parentais antes da inclusão. Os investigadores verificarão isso após a inclusão pela triagem sistemática de um banco de dados de medicamentos on -line, chamado FMK, que é amplamente utilizado entre o pessoal de saúde na Dinamarca. De acordo com o relatório anual (2023) do banco de dados AF na Dinamarca (AFDK), existem cerca de 800 pacientes com AF recém -diagnosticada na área de captação do Hospital Universitário do Sul da Dinamarca, Esbjerg, por que os investigadores estão confiantes de que será possível incluir o número necessário de pacientes. A colaboração com os clínicos gerais será essencial para a inclusão do paciente. Os investigadores fornecerão informações abrangentes aos clínicos gerais sobre este estudo e a importância de reter o tratamento da OAC antes da referência subaguda ao Departamento de Cardiologia. Pacientes com NVAF recém -diagnosticados que estão dispostos a participar deste estudo e assinar o formulário de consentimento do paciente serão agendados para uma visita de clínica ambulatorial rápida dentro de quatro dias após sua consulta com o clínico geral para amostragem de sangue, ecocardiografia transtorácica (TTE) e monitoramento do ritmo cardíaco. O tratamento com OAC será iniciado imediatamente após a amostragem sanguínea, com base nas diretrizes atuais para o gerenciamento da FA, e os investigadores também farão um acréscimo abrangente personalizado dos pacientes com FA, conforme necessário. Dados demográficos também serão coletados. Da mesma forma, os sintomas atribuíveis à FA serão quantificados de acordo com a escore EHRA modificado (European Heart Rhythm Association). Para excluir outras causas de coagulopatia e caracterizar os pacientes na linha de base, os pesquisadores medirão as seguintes variáveis ​​em cada participante: contagem sanguínea completa, tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT), razão normalizada internacional (INR), função renal, hemoglobina glicada (HBA1C), cipina CIP). Além disso, os níveis plasmáticos de NT-proBNP e HS-TNT serão determinados com imunoensaios de alta sensibilidade para estimar a pontuação do ABC-Stroke. O risco de eventos tromboembólicos será estimado usando a pontuação CHA2DS2-VASC e a pontuação do ABC-ALT para todos os pacientes nesta população do estudo, e os pacientes serão agrupados de acordo com sua pontuação individual geral. Além disso, cada grupo será subdividido de acordo com os componentes individuais da pontuação CHA2DS2-VASC e da pontuação de ABC-Stroke que constituem a pontuação geral. Os investigadores determinarão se a hipertensão e o diabetes são efetivamente gerenciados pela realização de medições da pressão arterial (PA) e avaliando os níveis de HbA1c. A BP será medida em casa três vezes pela manhã e à noite em três dias consecutivos, e a BP média será calculada com base nas medições dos dois e três. Por simplicidade, a hipertensão bem controlada será definida como uma BP ≤ 135/85 mmHg e uma BP sistólica ≤ 145 mmHg para grupos etários <80 anos e ≥ 80 anos, respectivamente. As metas de tratamento para pacientes com diabetes tipo 1 e 2 são HbA1c ≤ 53 e ≤ 48 mmol/mol, respectivamente, e serão usadas como limiares para se o diabetes é bem controlado ou não.

Estimativa do tamanho da amostra e análises estatísticas: Para cálculo do tamanho da amostra, os pesquisadores utilizaram os valores medianos e intervalos interquartis do potencial endógeno da trombina (ETP), como anteriormente comparado entre pacientes com FA com risco de acidente vascular cerebral baixo e intermediário de Glowicki et al. Se a verdadeira diferença de ETP entre as médias de risco de AVC baixo e intermediário for de 120 nmol/l x min. E se os investigadores desejam alcançar poder de 80 %, o tamanho da amostra do menor grupo precisará conter pelo menos 18 pacientes. De acordo com o relatório anual (2023) da AFDK, aproximadamente 12 % dos pacientes com AF incidentes na região do sul da Dinamarca foram de baixo risco, 30 % eram de risco intermediário e 58 % foram de alto risco, conforme estimado pelo escore Cha2DS2-VASC. Dada essa distribuição, os investigadores precisariam de 150 pacientes com AF na população geral do estudo para poder responder se o ETP difere entre os três grupos de risco de AVC, ou seja, grupos de baixo risco, risco intermediário e de alto risco. Os investigadores usarão a análise de variância (ANOVA) para comparar os três grupos de risco de AVC diferentes. A correlação de Pearson ou a correlação de Spearman será usada para avaliar as correlações entre os componentes dos escores CHA2DS2-VASC e ABC-Stroke, AF-Burden, tamanho/função atrial esquerdo e biomarcadores hemostáticos. Um valor p <0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Amostragem de sangue: As amostras de sangue em jejum serão retiradas de uma veia antecubital com estase mínima, usando uma agulha de 21 bitola. Os primeiros 2 ml de sangue serão descartados e os seguintes 6 x 2,7 mL de sangue serão coletados em tubos de citrato de sódio 0,109 M para variáveis ​​APTT, INR e hemostasia. Em seguida, 2 x 3 ml de sangue serão coletados em tubos de li-heparina para lipídios, enzimas hepáticas, função renal, PCR, NT-proBNP e HS-TNT. Finalmente, 3 ml de sangue serão coletados em tubos EDTA para HbA1c e hemograma total. Para gerar plasma pobre em plaquetas (PPP), os tubos serão centrifugados a 2000 g por 20 min. à temperatura ambiente. O PPP será armazenado a -80 ° C até a análise.

Biomarcadores hemostáticos: os investigadores medirão os biomarcadores relacionados à hemostasia primária e secundária, conforme listado abaixo:

Hemostasia primária (formação de plugue de plaquetas): Para avaliar a influência da hemostasia primária, os investigadores medirão os níveis de antígeno de fator de von Willebrand (VWF) usando um ensaio imunossorvente ligado a enzimas (ELISA). Se as concentrações de VWF forem elevadas em comparação com os valores de referência, a P-selectina e o ADAMTS13 serão analisadas.

Hemostasia secundária (formação e resolução de fibrina): A avaliação da hemostasia secundária será feita analisando a rotatividade de trombina e investigará se a geração de trombina é iniciada pelo sistema de ativação de contato (CAS), isto é, a via intrínseca da cascata de coagulação, ou o caminho do fator de tecido. Em relação ao CAS, as medidas da geração de calicreína (tempo de atraso, concentração de calicreína de pico, tempo de pico e potencial endógeno de calicreína (EKP)) e concentrações de quininogênio de alto peso molecular clivado (CHK), fator XII, pré-kallicreína e HK serão medidas. As concentrações de inibidor de C1 serão medidas com anticorpos comerciais de inibidores C1. A geração de trombina será avaliada através de medidas de tempo de atraso, concentração de trombina de pico, tempo de pico e potencial endógeno de trombina (ETP). A ativação endógena de protrombina para trombina será estimada a partir de concentrações de fragmento 1 + 2 da protrombina (F1 + 2), por um ELISA comercial. Além disso, o fator VII, o fator X, o fator II, a proteína C, a proteína S, o inibidor da via do fator de tecido (TFPI) e a antitrombina (AT) serão medidos usando ELISAs comerciais para avaliar concentrações de ativadores e inibidores da coagulação sanguínea. A renovação da fibrina será avaliada através da lise e concentrações de fibrinogênio da fibrina, que serão medidas em um analisador BN II. Para avaliar a fibrinólise, D-dimer, um produto de degradação da fibrina, será medido por um método imunoturbidimétrico. Outros marcadores de fibrinólise também serão medidos, isto é, ativador do plasminogênio do tipo tecidual (T-PA), inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1), plasminogênio, inibidor de plasmina (PI), fator XIII e trombina na fibrinólise inibidor (TAFI), TAFI (TAFI), TAFIs, e trombina da fibrinólise.

Burdia da FA, função atrial esquerda e HFPEF: os participantes passarão por ecocardiografia transtorácica (TTE), bem como sete dias de monitoramento do ritmo cardíaco. Através do TTE, uma expressão independente do ritmo da função atrial esquerda, conhecida como Índice de Função Atrial Esquerda (LAFI), será calculada. O LAFI é uma proporção que incorpora análogos do débito cardíaco, função do reservatório atrial e tamanho atrial esquerdo (LA). É calculado como LAFI = (Fração de esvaziamento (LAEF) x Trato de saída do ventrículo esquerdo-Tempo de velocidade integral (LVOT-VTI))/LA Índice de volume sistólico final (Laesvi). O LAEF é a diferença entre o volume sistólico final de LA (LAESV) e o volume diastólico final de LA (LAEDV) dividido por Laesv e multiplicado por 100, que é ilustrado como laef = ((Laesv-LaEdv)/laesv) x 100. O LVOT-VTI é calculado colocando o volume de amostra de Doppler de onda pulsada na LVOT abaixo da válvula aórtica e rastreia as curvas de velocidade. O LVOT-VTI é expresso em CM e descreve a distância que o sangue viaja em um batimento cardíaco. Laesvi é o maior volume de Los Angeles na sistola final em ML indexado na área da superfície corporal (BSA). A função atrial esquerda foi comprovada para modificar o risco de acidente vascular cerebral em pacientes com NVAF. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) também será avaliada como parte do TTE. Além disso, a avaliação ecocardiográfica do HFPEF subjacente será feita através da pontuação HFA-PEFF e da pontuação do H2FPEF. AF-Burden será determinada como uma porcentagem com base no número total de eventos AF durante o monitoramento do ritmo cardíaco de sete dias. Isso é de importância prognóstica devido a evidências crescentes, indicando uma associação substancial entre a carga da FA e o derrame.

Terperários primários e secundários: Estudos mostraram que a ativação da cascata de coagulação (hemostasia secundária) é a causa mais significativa de um estado protrombótico, para o qual a trombina desempenha um papel essencial. Portanto, os pontos finais primários estarão relacionados à geração de trombina, geração de calicreína e F1 + 2. Os pontos de extremidade secundários serão os restantes biomarcadores hemostáticos, AF-Burden, Lafi e HFPEF subjacente.

Considerações éticas:

Os participantes serão meticulosamente informados sobre este estudo, e todas as perguntas que os paticipantes possam ter serão respondidos. Os participantes terão que assinar o formulário de consentimento do paciente antes da inscrição. Os dados serão armazenados em um banco de dados seguro, de acordo com a legislação dinamarquesa e européia. Em geral, esta pesquisa será realizada de acordo com a declaração de Helsinque.

Relevância clínica:

A terapia com OAC desempenha um papel essencial na redução de risco de acidente vascular cerebral em pacientes com FA. O escore CHA2DS2-VASC é usado na prática clínica cotidiana para determinar a necessidade potencial de terapia com OAC em pacientes com FA. No entanto, novos esquemas de estratificação de risco de AVC que incorporam biomarcadores foram desenvolvidos, por exemplo, a pontuação do ABC-Stroke, que demonstrou superar a pontuação CHA2DS2-VASC, em termos de previsão de risco de AVC e estratificação de pacientes com FA. Permanece desconhecido como os componentes individuais da pontuação CHA2DS2-VASC e da pontuação do ABC-Stroke afetam o perfil hemostático em pacientes com NVAF, e como o perfil hemostático difere entre os grupos de risco de AVC. Além disso, a pontuação CHA2DS2-VASC não considera se os componentes modificáveis ​​são bem controlados ou não, o que poderia levar ao tratamento de OAC. Da mesma forma, a pontuação CHA2DS2-VASC e a pontuação do ABC-Stroke não representam fatores-chave (por exemplo, AF-Burden e Tamanho/função atrial esquerdo) que são capazes de impactar as taxas de eventos de AVC. Acredita-se que a falta de fatores acima mencionados seja uma grande limitação da pontuação CHA2DS2-VASC, em particular. Os investigadores acreditam que o uso de tamanho/função atrial esquerdo e esquerda, além da pontuação CHA2DS2-VASC e da pontuação do ABC-ALT, pode melhorar a tomada de decisão da OAC, especialmente em pacientes com NVAF com risco intermediário de AVC. A primeira etapa é caracterizar a pontuação CHA2DS2-VASC/pontuação de ABC-Stroke, AF-Burden, e o tamanho/função atrial esquerdo em relação ao perfil hemostático. Dessa maneira, este estudo estabelece as bases para futuros estudos prospectivos que investigam se a adição de fatores não clínicos à pontuação CHA2DS2-VASC e a pontuação de ABC-STROG pode melhorar a estratificação de risco de AVC em pacientes com NVAF de OAC-neve.

Parágrafo de impacto:

A FA é responsável por 25 % dos golpes isquêmicos. O derrame pode causar incapacidade a longo prazo e continua sendo a segunda principal causa de morte em todo o mundo. A terapia com OAC é importante para a prevenção de AVC em pacientes com FA. A pontuação CHA2DS2-VASC e a pontuação do ABC-STROG são usadas para estratificação de risco de AVC e tomada de decisão sobre terapia com OAC em pacientes com FA. No entanto, a pontuação CHA2DS2-VASC, em particular, está associada a limitações, isto é, falta de fatores sensíveis à FA. Este estudo, através do uso de Burden e tamanho/função atrial esquerdo, além da pontuação do CHA2DS2-VASC e da pontuação do ABC-Stroke, procurará estabelecer a base para a melhoria futura da tomada de decisão da terapia com OAC, principalmente em pacientes com NVAF com risco intermediário de AVC. Os investigadores acreditam que este projeto está alinhado com a meta de desenvolvimento sustentável da ONU número três (ou seja, boa saúde e bem-estar) devido à contribuição para os avanços da estratificação de risco de AVC em pacientes com NVAF que ingênuos OAC.