Orelabrutinib plus Lisaftoclax et Rituximab dans le lymphome du manteau non traité avec maladie à haut risque

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une tumeur maligne agressive des cellules B représentant 2 à 10 % des lymphomes non hodgkiniens, touchant principalement les personnes d'âge moyen et âgées. L'immunochimiothérapie conventionnelle donne souvent des résultats sous-optimaux dans les sous-types à haut risque, comme ceux présentant une morphologie variante blastoïde, un score MIPI élevé, un Ki-67 > 30 %, des anomalies TP53 ou un caryotype complexe. Au cours de la dernière décennie, l'approbation d'agents ciblés a introduit de nouveaux schémas de combinaison, offrant de nouvelles voies thérapeutiques pour ces patients.

L'essai SYMPATICO a démontré que l'ibrutinib combiné au vénétoclax prolongeait significativement la survie sans progression (SSP) chez les patients atteints de LCM récidivant/réfractaire (R/R) par rapport au placebo après un suivi médian de 51,2 mois. L'analyse de sous-groupe a révélé un bénéfice prononcé chez les patients avec mutation TP53 (HR 0,57, IC à 95 % 0,33-0,97). Parmi les 74 patients avec mutation TP53 recevant la combinaison, la SSP médiane était de 20,9 mois, avec un taux de réponse complète (RC) de 57 % et une durée de RC de 32,2 mois. Le régime BoVen (inhibiteur de BTK + obinutuzumab + vénétoclax) a rapporté un taux de RC de 88 % chez 25 patients atteints de LCM avec mutation TP53 naïfs de traitement. Après un suivi médian de 28,2 mois, le taux de SSP à 2 ans était de 72 %, surpassant les résultats de la cohorte avec mutation TP53 de SYMPATICO. Ces résultats soulignent la promesse de combiner un inhibiteur de BTK, un anticorps anti-CD20 et un inhibiteur de Bcl-2, non seulement pour les groupes à haut risque avec mutation TP53, mais potentiellement pour une population de patients plus large.

Le lisaftoclax est un inhibiteur de Bcl-2 de nouvelle génération avec une efficacité comparable au vénétoclax, mais présentant un profil de sécurité amélioré et une posologie plus pratique. Il a été approuvé en Chine et est actuellement en essais internationaux de phase III pour la LLC/SLL, le SMD et la LAM. L'orelabrutinib est un nouvel inhibiteur de BTK hautement sélectif, associé à des effets hors cible réduits et une sécurité améliorée. Des comparaisons de sécurité à grande échelle, non en tête-à-tête, suggèrent qu'il a une position de sécurité favorable dans sa classe. Par conséquent, cette étude est prévue pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'orelabrutinib en combinaison avec le lisaftoclax et le rituximab pour le LCM à haut risque. Les facteurs de haut risque incluent la variante blastoïde/pléomorphe, la mutation/perte de TP53 ou une expression de la protéine p53 > 50 %, un Ki-67 ≥ 30 % et un statut MIPI à haut risque.