Orelabrutinib più Lisaftoclax e Rituximab nel Linfoma Mantellare Non Trattato con Malattia ad Alto Rischio

Il linfoma a cellule del mantello (MCL) è una neoplasia aggressiva delle cellule B che rappresenta il 2-10% dei linfomi non Hodgkin, interessando principalmente individui di mezza età e anziani. La chemioimmunoterapia convenzionale spesso produce risultati subottimali nei sottotipi ad alto rischio, come quelli con morfologia variante blastoide, punteggio MIPI elevato, Ki-67 >30%, anomalie di TP53 o cariotipo complesso. Nell'ultimo decennio, l'approvazione di agenti mirati ha introdotto nuovi regimi di combinazione, offrendo nuove vie terapeutiche per questi pazienti.

Lo studio SYMPATICO ha dimostrato che l'ibrutinib in combinazione con venetoclax ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con MCL recidivato/refrattario (R/R) rispetto al placebo dopo un follow-up mediano di 51,2 mesi. L'analisi dei sottogruppi ha rivelato un beneficio pronunciato nei pazienti con mutazione di TP53 (HR 0,57, IC 95% 0,33-0,97). Tra i 74 pazienti con mutazione di TP53 che hanno ricevuto la combinazione, la PFS mediana è stata di 20,9 mesi, con un tasso di risposta completa (CR) del 57% e una durata della CR di 32,2 mesi. Il regime BoVen (inibitore di BTK + obinutuzumab + venetoclax) ha riportato un tasso di CR dell'88% in 25 pazienti con MCL naive al trattamento e mutazione di TP53. Dopo un follow-up mediano di 28,2 mesi, il tasso di PFS a 2 anni è stato del 72%, superando i risultati nella coorte con mutazione TP53 dello studio SYMPATICO. Questi risultati sottolineano la promessa della combinazione di inibitore di BTK, anticorpo anti-CD20 e inibitore di Bcl-2, non solo per i gruppi ad alto rischio con mutazione di TP53 ma potenzialmente per una più ampia popolazione di pazienti.

Il lisaftoclax è un inibitore di Bcl-2 di nuova generazione con efficacia paragonabile al venetoclax ma caratterizzato da un profilo di sicurezza migliorato e un dosaggio più conveniente. È stato approvato in Cina ed è attualmente in studi internazionali di fase III per CLL/SLL, MDS e AML. L'orelabrutinib è un nuovo inibitore di BTK altamente selettivo associato a effetti off-target ridotti e sicurezza migliorata. Confronti di sicurezza su larga scala, non testa a testa, suggeriscono che ha una posizione di sicurezza favorevole nella sua classe. Pertanto, questo studio è pianificato per valutare l'efficacia e la sicurezza di orelabrutinib in combinazione con lisaftoclax e rituximab per MCL ad alto rischio. I fattori di alto rischio includono variante blastoide/pleomorfa, mutazione/perdita di TP53 o espressione della proteina p53 >50%, Ki-67 ≥30% e stato MIPI ad alto rischio.