Inhibiteurs CDK4/6 combinés à une thérapie endocrinienne pour le traitement néoadjuvant (DNACDKHR)
Inhibiteurs de CDK4/6 combinés à une thérapie endocrinienne pour le traitement néoadjuvant du cancer du sein : thérapie personnalisée guidée par l'ADNtc
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le cancer du sein demeure une cause majeure de morbidité et de mortalité liées au cancer à l'échelle mondiale, les sous-types positifs pour les récepteurs hormonaux (RH+), HER2-négatifs (HER2-) représentant environ 70 % des cas. Bien que la chimiothérapie adjuvante soit le traitement standard pour le cancer du sein RH+/HER2- à un stade précoce à haut risque, elle présente une toxicité significative, et de nombreux patients peuvent ne pas en tirer de bénéfice clinique. Des données émergentes suggèrent que l'ADN tumoral circulant (ADNtc) - un biomarqueur peu invasif reflétant la maladie résiduelle - pourrait guider une désescalade thérapeutique personnalisée.
Des études précliniques et cliniques démontrent que la dynamique de l'ADNtc est corrélée à la charge tumorale et au pronostic. Dans le cancer du sein RH+, la clairance de l'ADNtc après une thérapie néoadjuvante est associée à une amélioration de la survie, tandis que la persistance de l'ADNtc post-traitement prédit une récidive. Les inhibiteurs de CDK4/6, tels que le Dalpiciclib, ont révolutionné la prise en charge du cancer du sein avancé RH+/HER2- en améliorant l'efficacité de l'hormonothérapie. Cependant, leur rôle dans la maladie à un stade précoce, en particulier dans une stratégie de désescalade guidée par l'ADNtc, reste peu exploré. Cette étude vise à combler cette lacune en évaluant si une prise de décision guidée par l'ADNtc peut réduire en toute sécurité l'utilisation de la chimiothérapie tout en maintenant les résultats cliniques.
Objectifs de l'étude Objectifs principaux : Évaluer le taux de clairance de l'ADNtc (défini comme la conversion d'un ADNtc détectable à non détectable) après 4 cycles de thérapie néoadjuvante par inhibiteur de CDK4/6 + hormonothérapie.
Objectifs secondaires Évaluer la survie sans événement (SSE) à 3 ans, où les événements incluent une récidive locale/à distance, des tumeurs malignes secondaires ou le décès.
Comparer les profils de sécurité de l'inhibiteur de CDK4/6 + hormonothérapie par rapport à la chimiothérapie.
Évaluer les métriques de réponse tumorale :
Réponse pathologique complète (RPC) et charge tumorale résiduelle (CTR 0-1). Arrêt complet du cycle cellulaire (ACCC ; Ki67 ≤2,7 %). Évaluer le taux de réponse objective (TRO) selon RECIST 1.1.
Objectifs exploratoires Corréler la clairance de l'ADNtc avec les résultats à long terme (par exemple, SSE, survie globale).
Conception de l'étude
Tous les patients ont reçu 4 cycles de thérapie néoadjuvante par inhibiteur de CDK4/6 + hormonothérapie. Traitement post-chirurgical : ADNtc négatif post-néoadjuvant : Poursuivre l'inhibiteur de CDK4/6 + hormonothérapie ADNtc positif post-néoadjuvant : Chimiothérapie adjuvante facultative suivie d'un inhibiteur de CDK4/6 + hormonothérapie.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: yuan peng, doctor
- Numéro de téléphone: 86+13671287670
- E-mail: 13671287670@163.com
Lieux d'étude
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, Chine, 100044
- Recrutement
- Peking University People's Hospital
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Contact:
- yuan peng, doctor
- Numéro de téléphone: 86+13671287670
- E-mail: 13671287670@163.com
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
1. Patientes atteintes d'un cancer du sein, âgées de ≥18 ans et ≤75 ans, ménopausées ou préménopausées/périménopausées ; 2. Cancer du sein invasif positif aux récepteurs hormonaux (RH+), HER2-négatif confirmé par anatomopathologie :
- ER-positif et/ou PR-positif défini comme : ≥10 % des cellules tumorales présentant une coloration positive ;
- HER2-négatif défini comme : résultat standard d'immunohistochimie (IHC) de 0/1+ ; ou IHC 2+ avec hybridation in situ (ISH) négative (confirmée par le laboratoire central d'anatomopathologie) ; 3. Au moins une lésion évaluable selon RECIST 1.1, avec un stade clinique correspondant à :
- T1c-2N0M0 avec facteurs de haut risque (Grade 3, ou Grade 2 avec Ki67 ≥20 %) ;
- T3N0M0 ;
- Tout TN+M0 ; 4. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1 ; 5. Consentement à participer à l'étude et signature volontaire du consentement éclairé ; 6. Acceptation de réaliser un test ADNtc pendant le traitement ; 7. Fonction organique et médullaire adéquate définie comme :
- Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (sans traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] dans les 14 jours) ;
- Numération plaquettaire (PLT) ≥100 000/mm³ (100 × 10⁹/L) (sans thérapie corrective dans les 7 jours) ;
- Hémoglobine (Hb) ≥9 g/dL (90 g/L) (sans thérapie corrective dans les 7 jours) ;
- Créatinine sérique ≤1,5× limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥60 mL/min (sans thérapie corrective dans les 7 jours) ;
- Bilirubine totale (BT) ≤1,5×LSN (sans thérapie corrective dans les 7 jours) ;
- Aspartate aminotransférase (AST/SGOT) et alanine aminotransférase (ALT/SGPT) ≤1,5×LSN (sans thérapie corrective dans les 7 jours) ;
- Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥55 % ; intervalle QTc corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) <470 ms sur ECG 12 dérivations ; Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant la randomisation et accepter d'utiliser une contraception non hormonale de la signature du consentement éclairé jusqu'à 2 mois après le dernier traitement.
Critères d'exclusion :
- 1. Cancer du sein bilatéral ; 2. Antécédent de cancer du sein (y compris carcinome canalaire in situ ou cancer du sein invasif) ; 3. Tout traitement antitumoral antérieur pour le cancer du sein actuel, y compris les traitements systémiques (endocrinien, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique) ou les traitements locaux (radiothérapie, embolisation vasculaire, biopsie du ganglion lymphatique axillaire) ; 4. Diagnostic de toute malignité dans les 5 ans avant la randomisation, sauf carcinome in situ du col utérin guéri, carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde de la peau ; 5. Antécédent de maladie pulmonaire grave (ex. : pneumopathie interstitielle) ; 6. Infection par le VIH, syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), hépatite B active (ADN du VHB ≥500 UI/mL), hépatite C (anticorps anti-VHC positif avec ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de détection), ou co-infection par le VHB et le VHC ; 7. Dans les 6 mois avant la randomisation : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, insuffisance cardiaque NYHA Classe ≥II, arythmie persistante ≥Grade 2 (selon NCI CTCAE v5.0), fibrillation auriculaire de tout grade, pontage coronarien/artériel périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire), ou embolie pulmonaire symptomatique ; 8. Infection active sévère dans les 4 semaines avant la randomisation (nécessitant des antibiotiques, antifongiques ou antiviraux intraveineux) ou fièvre inexpliquée >38,5 °C pendant le dépistage/avant la première dose ; 9. Allergie connue à tout composant des médicaments de l'étude ; 10. Participation actuelle à une autre étude clinique de médicament interventionnel ; 11. Grossesse ou allaitement ; 12. Refus de se conformer au suivi ; 13. Autres maladies physiques/mentales graves ou anomalies de laboratoire pouvant augmenter le risque de l'étude, interférer avec les résultats, ou rendre la patiente inéligible selon le jugement de l'investigateur.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Inhibiteur de CDK4/6 avec hormonothérapie
Les patients reçoivent 4 cycles d'inhibiteur CDK4/6 en néoadjuvant avec une thérapie endocrinienne. Le traitement post-chirurgical est guidé par le statut de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) : ADNtc négatif au départ et post-néoadjuvant, avec Ki67 post-opératoire ≤ 10 % : Poursuivre l'inhibiteur CDK4/6 avec la thérapie endocrinienne pendant 2 à 3 ans. ADNtc positif → négatif, ou ADNtc négatif persistant avec Ki67 post-opératoire > 10 % : Randomisation 1:1 entre : Bras 1 : Inhibiteur CDK4/6 avec thérapie endocrinienne pendant 2 à 3 ans. Bras 2 : Chimiothérapie adjuvante (au choix de l'investigateur) → Inhibiteur CDK4/6 avec thérapie endocrinienne pendant 2 à 3 ans. (3) ADNtc positif persistant ou ADNtc négatif → positif : Chimiothérapie adjuvante → Inhibiteur CDK4/6 avec thérapie endocrinienne pendant 2 à 3 ans. Les femmes préménopausées reçoivent une suppression ovarienne avec des agonistes de la LHRH. |
Inhibiteur CDK4/6 avec hormonothérapie pour le traitement néoadjuvant
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de clairance de l'ADN tumoral circulant après traitement néoadjuvant
Délai: De la base de référence à 4 semaines après la thérapie néoadjuvante (pré-chirurgie)
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Proportion de patients obtenant une conversion de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) détectable à indétectable dans le plasma après 4 cycles de néoadjuvant CDK4/6i+endocrinothérapie. L'analyse de l'ADNtc utilise des panels personnalisés basés sur la tumeur (suivi de 16 variants clonaux par séquençage de l'exome entier), la clairance étant définie par ≥2 résultats négatifs consécutifs au seuil de fréquence allélique des variants de 1%.
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De la base de référence à 4 semaines après la thérapie néoadjuvante (pré-chirurgie)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux complet du cycle cellulaire (CCCA) (Ki67 ≤2,7%)
Délai: Thérapie post-néoadjuvante (pré-chirurgie, semaine 16)
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Pourcentage de patients atteints de Ki67 ≤ 2,7% dans les biopsies tumorales post-néoadjuvantes, évaluées par immunohistochimie (IHC) avec une coloration 3,3'-diaminobenzidine.
La quantification du laboratoire central utilise un système d'analyse d'images Aperio (Leica Biosystems).
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Thérapie post-néoadjuvante (pré-chirurgie, semaine 16)
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Taux de réponse objectif (ORR) par RECIST 1.1
Délai: Référence à la pré-chirurgie (semaine 16)
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Proportion de patients présentant une réponse complète / partielle par RECIST 1,1 Critères pendant la phase néoadjuvante, mesurée par IRM / CT.
Réduction de la taille des lésions cibles ≥30% (partielle) ou disparition (complète) requise, confirmée par deux évaluations consécutives ≥ 4 semaines d'intervalle.
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Référence à la pré-chirurgie (semaine 16)
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Survie sans événement (EFS) à 3 ans
Délai: De la thérapie néoadjuvante à 36 mois après la chirurgie
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Temps entre la randomisation et la première occurrence de récidive locorégionale/à distance, de cancer du sein controlatéral, de malignité secondaire ou de décès quelle qu'en soit la cause.
Évalué par imagerie (TDM/IRM), anatomo-pathologie et examens cliniques tous les 3 mois pendant 3 ans.
Les événements sont validés par un comité d'examen indépendant en aveugle.
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De la thérapie néoadjuvante à 36 mois après la chirurgie
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Taux de charge tumorale résiduelle (RCB) 0-1
Délai: Au moment de la chirurgie (environ 16 semaines depuis la thérapie néoadjuvante)
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Proportion de patients atteignant RCB 0 (réponse pathologique complète) ou RCB-1 (maladie résiduelle minimale) dans les spécimens chirurgicaux.
Le RCB est calculé à l'aide de critères standardisés (zone du lit tumoral, cellularité, atteinte ganglionnaire) par une revue pathologique centrale en aveugle.
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Au moment de la chirurgie (environ 16 semaines depuis la thérapie néoadjuvante)
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Incidence d'événements indésirables liés au traitement (TRAE) de grade ≥3
Délai: De la première dose jusqu'à 30 jours après le dernier traitement
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Proportion de patients présentant des événements indésirables de grade ≥3 (selon le NCI CTCAE v5.0) liés au Dalpiciclib + IA ou à la chimiothérapie, incluant les toxicités hématologiques (neutropénie, anémie), hépatiques (élévation de l'ALT/AST) et cardiaques (baisse de la FEVG ≥10 %).
Les événements sont surveillés à chaque cycle pendant le traitement néoadjuvant et trimestriellement pendant la phase adjuvante.
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De la première dose jusqu'à 30 jours après le dernier traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: shu wang, doctor, Peking University People's Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- PKUPH2025CDK46NAE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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