CDK4/6-Inhibitoren kombiniert mit endokriner Therapie zur neoadjuvanten Behandlung (DNACDKHR)
CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokriner Therapie zur neoadjuvanten Behandlung von Brustkrebs: ctDNA-gesteuerte personalisierte Therapie
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Brustkrebs bleibt weltweit eine der Hauptursachen für krebsbedingte Morbidität und Mortalität, wobei hormonrezeptorpositive (HR+), HER2-negative (HER2-) Subtypen etwa 70 % der Fälle ausmachen. Während adjuvante Chemotherapie bei Hochrisiko-Frühstadium-HR+/HER2- Brustkrebs Standard ist, birgt sie erhebliche Toxizität, und viele Patientinnen könnten keinen klinischen Nutzen daraus ziehen. Aufkommende Evidenz deutet darauf hin, dass zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) – ein minimal-invasiver Biomarker, der Residualerkrankungen widerspiegelt – eine personalisierte Deeskalation der Behandlung leiten könnte.
Präklinische und klinische Studien zeigen, dass ctDNA-Dynamiken mit Tumorlast und Prognose korrelieren. Bei HR+ Brustkrebs ist ctDNA-Clearance nach neoadjuvanter Therapie mit verbessertem Überleben assoziiert, während persistierende ctDNA nach der Behandlung ein Rezidiv vorhersagt. CDK4/6-Inhibitoren wie Dalpiciclib haben das Management von fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs revolutioniert, indem sie die Wirksamkeit der endokrinen Therapie steigern. Ihre Rolle bei Frühstadium-Erkrankungen, insbesondere in einer ctDNA-geleiteten Deeskalationsstrategie, bleibt jedoch untererforscht. Diese Studie adressiert diese Lücke, indem sie bewertet, ob ctDNA-gesteuerte Entscheidungsfindung den Chemotherapieeinsatz sicher reduzieren kann, während klinische Ergebnisse aufrechterhalten werden.
Studienziele Primäre Ziele: Bewertung der ctDNA-Clearance-Rate (definiert als Konversion von nachweisbarer zu nicht nachweisbarer ctDNA) nach 4 Zyklen neoadjuvanter CDK4/6i + endokriner Therapie.
Sekundäre Ziele Bewertung des ereignisfreien Überlebens (EFS) über 3 Jahre, wobei Ereignisse lokale/ferne Rezidive, sekundäre Malignome oder Tod umfassen.
Vergleich der Sicherheitsprofile von CDK4/6i + endokriner Therapie versus Chemotherapie.
Bewertung von Tumoransprechmetriken:
Pathologische Komplettremission (pCR) und Residualtumorbelastung (RCB 0-1). Kompletter Zellzyklusarrest (CCCA; Ki67 ≤2,7 %). Bewertung der objektiven Ansprechrate (ORR) nach RECIST 1.1.
Explorative Ziele Korrelation der ctDNA-Clearance mit Langzeitergebnissen (z. B. EFS, Gesamtüberleben).
Studiendesign
Alle Patientinnen erhielten 4 Zyklen neoadjuvante CDK4/6i + endokrine Therapie. Postoperativ Behandlung： ctDNA-negativ nach neoadjuvant: Fortsetzung von CDK4/6i + endokriner Therapie ctDNA-positiv nach neoadjuvant: Optionale adjuvante Chemotherapie gefolgt von CDK4/6i + endokriner Therapie.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: yuan peng, doctor
- Telefonnummer: 86+13671287670
- E-Mail: 13671287670@163.com
Studienorte
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, China, 100044
- Rekrutierung
- Peking University People's Hospital
-
Kontakt:
- yuan peng, doctor
- Telefonnummer: 86+13671287670
- E-Mail: 13671287670@163.com
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
1. Patientinnen mit Brustkrebs im Alter von ≥18 Jahren und ≤75 Jahren, entweder postmenopausal oder prämenopausal/perimenopausal; 2. Pathologisch bestätigter hormonrezeptorpositiver (HR+), HER2-negativer invasiver Brustkrebs:
- ER-positiv und/oder PR-positiv definiert als: ≥10 % der Tumorzellen zeigen positive Färbung;
- HER2-negativ definiert als: Standard-Immunhistochemie (IHC) Ergebnis von 0/1+; oder IHC 2+ mit negativer In-situ-Hybridisierung (ISH) (bestätigt durch das zentrale Pathologielabor); 3. Mindestens eine auswertbare Läsion gemäß RECIST 1.1, mit klinischem Stadium, das erfüllt:
- T1c-2N0M0 mit Hochrisikofaktoren (Grad 3 oder Grad 2 mit Ki67 ≥20 %);
- T3N0M0;
- Beliebiges TN+M0; 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0–1; 5. Bereitschaft zur Studienteilnahme und freiwillige Unterzeichnung der Einwilligungserklärung; 6. Einverständnis mit ctDNA-Testung während der Behandlung; 7. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion definiert als:
- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor [G-CSF]-Behandlung innerhalb von 14 Tagen);
- Thrombozytenzahl (PLT) ≥100.000/mm³ (100 × 10⁹/L) (ohne Korrekturtherapie innerhalb von 7 Tagen);
- Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dL (90 g/L) (ohne Korrekturtherapie innerhalb von 7 Tagen);
- Serumkreatinin ≤1,5× obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min (ohne Korrekturtherapie innerhalb von 7 Tagen);
- Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5× ULN (ohne Korrekturtherapie innerhalb von 7 Tagen);
- Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) ≤1,5× ULN (ohne Korrekturtherapie innerhalb von 7 Tagen);
- Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55 %; QTc-Intervall korrigiert nach Fridericia-Formel (QTcF) <470 ms im 12-Kanal-EKG; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich einverstanden erklären, nicht-hormonelle Verhütungsmittel vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 2 Monate nach der letzten Behandlung zu verwenden.
Ausschlusskriterien:
- 1. Bilateraler Brustkrebs; 2. Vorherige Brustkrebserkrankung (einschließlich duktales Carcinoma in situ oder invasiver Brustkrebs); 3. Jegliche vorherige Antitumortherapie für den aktuellen Brustkrebs, einschließlich systemischer Therapien (endokrine, Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie) oder lokaler Therapien (Strahlentherapie, Gefäßembolisation, axilläre Lymphknotenbiopsie); 4. Diagnose einer bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, außer geheiltem Zervixkarzinom in situ, Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut; 5. Anamnese schwerer Lungenerkrankungen (z. B. interstitielle Pneumonie); 6. HIV-Infektion, erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), aktive Hepatitis B (HBV-DNA ≥500 IU/mL), Hepatitis C (HCV-Antikörper-positiv mit HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze) oder Koinfektion mit HBV und HCV; 7. Innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, NYHA-Klasse ≥II Herzinsuffizienz, ≥Grad 2 persistierende Arrhythmie (gemäß NCI CTCAE v5.0), Vorhofflimmern jeglichen Grades, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Insult (einschließlich transitorisch ischämischer Attacke) oder symptomatische Lungenembolie; 8. Schwere aktive Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung (erfordert intravenöse Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika) oder ungeklärtes Fieber >38,5 °C während des Screenings/vor der ersten Dosis; 9. Bekannte Allergie gegen eine Komponente der Studienmedikamente; 10. Aktuelle Teilnahme an einer anderen interventionellen Arzneimittelstudie; 11. Schwangerschaft oder Stillzeit; 12. Verweigerung der Nachbeobachtung; 13. Andere schwere körperliche/psychische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das Studienerisiko erhöhen, die Ergebnisse beeinträchtigen oder die Patientin nach Ermessen des Prüfers ungeeignet machen könnten.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: CDK4/6-Inhibitor mit endokriner Therapie
Patienten erhalten 4 Zyklen neoadjuvanter CDK4/6-Inhibitor-Therapie mit endokriner Therapie. Die postoperative Behandlung richtet sich nach dem ctDNA-Status: ctDNA-negativ zu Studienbeginn und nach neoadjuvanter Therapie, mit postoperativem Ki67 ≤10%: Fortsetzung der CDK4/6-Inhibitor-Therapie mit endokriner Therapie für 2-3 Jahre. ctDNA-positiv → negativ, oder dauerhaft ctDNA-negativ mit postoperativem Ki67 >10%: Randomisiert 1:1 zu: Arm 1: CDK4/6-Inhibitor-Therapie mit endokriner Therapie für 2-3 Jahre. Arm 2: Adjuvante Chemotherapie (nach Wahl des Prüfarztes) → CDK4/6-Inhibitor-Therapie mit endokriner Therapie für 2-3 Jahre. (3) Dauerhaft ctDNA-positiv oder ctDNA-negativ → positiv: Adjuvante Chemotherapie → CDK4/6-Inhibitor-Therapie mit endokriner Therapie für 2-3 Jahre. Prämenopausale Frauen erhalten eine Ovarialsuppression mit LHRH-Agonisten. |
CDK4/6-Inhibitor mit endokriner Therapie für die neoadjuvante Therapie
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
ctDNA-Clearance-Rate nach neoadjuvanter Therapie
Zeitfenster: Von der Ausgangsuntersuchung bis 4 Wochen nach der neoadjuvanten Therapie (vor der Operation)
|
Anteil der Patienten, bei denen nach 4 Zyklen neoadjuvanter CDK4/6i+Endokrinotherapie eine Umwandlung von nachweisbarem zu nicht nachweisbarem ctDNA im Plasma erreicht wird. Die ctDNA-Analyse verwendet tumorspezifische personalisierte Panels (Verfolgung von 16 klonalen Varianten mittels Whole-Exome-Sequenzierung), wobei Clearance als ≥2 aufeinanderfolgende negative Ergebnisse bei einer Schwellenwert-Variantenallelfrequenz von 1% definiert wird.
|
Von der Ausgangsuntersuchung bis 4 Wochen nach der neoadjuvanten Therapie (vor der Operation)
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
CCCA -Rate (Ki67 ≤ 2,7%)
Zeitfenster: Post-Noadjuvante Therapie (Vor-Operation, Woche 16)
|
Prozentsatz der Patienten mit KI67 ≤ 2,7% in post-nöten Tumorbiopsien, bewertet durch die Immunhistochemie (IHC) mit 3,3'-Diaminobenzidin-Färbung.
Die Quantifizierung des zentralen Labors verwendet das Aperio -Bildanalyse -System (Leica Biosystems).
|
Post-Noadjuvante Therapie (Vor-Operation, Woche 16)
|
|
Objektive Rücklaufquote (ORR) durch Recist 1.1
Zeitfenster: Grundlinie zur Vor-Operation (Woche 16)
|
Anteil der Patienten mit vollständiger/teilweise Reaktion pro Recist 1.1 -Kriterien während der neoadjuvanten Phase, gemessen mit MRT/CT.
Reduzierung der Zielläsionsgröße ≥ 30% (teilweise) oder Verschwinden (vollständig) erforderlich, bestätigt durch zwei aufeinanderfolgende Bewertungen ≥ 4 Wochen.
|
Grundlinie zur Vor-Operation (Woche 16)
|
|
3-Jahre-Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: Von der neoadjuvanten Therapie bis 36 Monate nach der Operation
|
Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines lokoregionären/fernen Rezidivs, eines kontralateralen Brustkrebses, einer sekundären Malignität oder des Todes aus jeglicher Ursache.
Bewertet mittels Bildgebung (CT/MRT), Pathologie und klinischen Untersuchungen alle 3 Monate über 3 Jahre.
Ereignisse werden von einem verblindeten unabhängigen Prüfausschuss bewertet.
|
Von der neoadjuvanten Therapie bis 36 Monate nach der Operation
|
|
Residualer Krebsbefund (RCB) 0-1 Rate
Zeitfenster: Bei der Operation (etwa 16 Wochen seit der neoadjuvanten Therapie)
|
Anteil der Patienten, die RCB 0 (pathologische Vollremission) oder RCB-1 (minimale Resterkrankung) in chirurgischen Proben erreichen.
RCB wird nach standardisierten Kriterien (Tumorbettfläche, Zellularität, Lymphknotenbefall) durch verblindete zentrale pathologische Begutachtung berechnet.
|
Bei der Operation (etwa 16 Wochen seit der neoadjuvanten Therapie)
|
|
Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) vom Grad ≥3
Zeitfenster: Von der ersten Dosis bis zu 30 Tagen nach der letzten Behandlung
|
Anteil der Patienten, die unter Nebenwirkungen vom Grad ≥3 (gemäß NCI CTCAE v5.0) im Zusammenhang mit Dalpiciclib + AI oder Chemotherapie leiden, einschließlich hämatologischer (Neutropenie, Anämie), hepatischer (ALT/AST-Erhöhung) und kardialer (LVEF-Abfall ≥10%) Toxizitäten.
Ereignisse werden während der neoadjuvanten Therapie in jedem Zyklus und in der adjuvanten Phase vierteljährlich überwacht.
|
Von der ersten Dosis bis zu 30 Tagen nach der letzten Behandlung
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: shu wang, doctor, Peking University People's Hospital
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- PKUPH2025CDK46NAE
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .