Effets de la consommation habituelle d'eau sur la soif chez les jeunes adultes en bonne santé expliqués par le métabolisme osmoadaptatif, la fonction cérébrale et rénale (Adapt-Thirst) (Adapt-Thirst)
Étude sur la soif habituelle et étude Adapt Thirst : Habitual Thirst Study et Adapt Thirst Study
Pertinence sociale :
Depuis 30 ans, les gens sont confus quant à la quantité d'eau plate à boire. Depuis plus de 30 ans, les professionnels de la santé critiquent les conseils médiatiques de boire 8 verres d'eau par jour, citant un manque de preuves (Valtin et al, 2002 ; Yamada et al, 2022). Les autorités sanitaires n'ont pas établi de recommandations spécifiques pour la consommation d'eau, en supposant 1) que tous les types de boissons hydratent de manière équivalente, c'est-à-dire que les gens n'ont pas besoin de boire de l'eau plate pour remplacer l'eau corporelle perdue, et 2) que la personne moyenne en bonne santé peut se fier à la soif comme guide pour l'apport en eau.
L'absence de recommandations spécifiques pour la consommation d'eau a un impact significatif sur la vie quotidienne, car elle se traduit par un soutien limité ou nul à la consommation d'eau dans les services de santé publique, les lois et les options de vente au détail.
Pertinence scientifique :
La soif est considérée comme le principal moteur de l'apport en eau et la principale défense contre le déficit en eau corporelle chez les jeunes adultes en bonne santé (IOM, 2005). Les autorités sanitaires établissent des recommandations d'apport total en eau pour l'homme et la femme moyens en bonne santé (par exemple, 2,5 L/j pour les hommes et 2,0 L/j pour les femmes en Europe) mais, en plus, conseillent aux gens d'utiliser la soif comme guide pour l'apport en eau, reconnaissant que les besoins individuels en eau varient considérablement (EFSA, 2010 ; IOM, 2005).
Bien que la soif puisse être étanchée par l'apport en eau, elle peut également être ignorée par habitude (Greenleaf, 1992) ou supprimée par un seuil de soif décalé vers le haut. Le seuil de soif, le point de consigne où les cellules osmoréceptrices rétrécissent et libèrent leur signal neuronal ou hormonal, est fonction de la concentration de solutés ou de l'osmolarité à l'intérieur et à l'extérieur des cellules osmoréceptrices (Nose et al, 1988a,b). Les cellules avec un contenu en solutés intracellulaires plus élevé nécessitent une osmolarité externe plus élevée pour rétrécir.
Objectifs spécifiques L'objectif ultime de cette étude est de combler les lacunes dans la littérature concernant la consommation d'eau et de vérifier les hypothèses qui limitent le développement de recommandations spécifiques pour la consommation d'eau. L'étude examinera si l'osmoadaptation à l'hypertonicité chronique, due à l'apport quotidien de sources de fluides hypertoniques, peut expliquer la soif supprimée chez les individus en bonne santé dans les conditions de la vie quotidienne. Pour faciliter l'inférence causale sur les effets de la consommation d'eau sur la santé à long terme, cette étude a été conçue pour relier les données expérimentales sur l'osmoadaptation au niveau cellulaire avec des données cliniques pertinentes pour les conditions de la vie quotidienne à Salzbourg en Autriche, ainsi qu'avec des données basées sur la population concernant l'apport en eau et le risque de maladies chroniques à Salzbourg en Autriche.
Cette étude testera les effets de boire suffisamment d'eau plate pour diluer l'urine quotidiennement pendant 4 semaines (environ 500 mL 4 fois par jour en été). L'étude inclura des hommes et des femmes jeunes, en bonne santé, de poids normal, qui respectent généralement les recommandations d'apport adéquat européennes pour l'apport total en eau (TWI), mais qui consomment généralement moins de 1 L/j d'eau plate (PWI), et qui présentent des biomarqueurs de stress hypertonique chronique (urine et salive concentrées) pendant 4 semaines consécutives avant le début de l'étude randomisée.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les cellules osmoréceptrices dans le cerveau et la périphérie, responsables collectivement de la sensation de soif perçue, accumulent des solutés intracellulaires (Bourque, 2008), tels que des acides aminés, pour s'adapter au stress hypertonique chronique. L'augmentation de la dégradation des protéines est une stratégie bien établie pour faire face au stress hypertonique chronique, observée chez diverses espèces lors de sécheresses/estivations (Yancey et al, 1982). Des preuves d'augmentation de la dégradation des protéines sont observées chez les patients présentant une perte excessive d'eau corporelle due à des lésions cutanées ou rénales (Kovarik et al, 2021) et chez des hommes jeunes en bonne santé ayant une consommation totale habituelle d'eau inférieure à 2 L/j (Stookey et al, 2023). Des concentrations plus élevées de solutés intracellulaires permettent aux cellules de tolérer un stress hypertonique chronique en créant un gradient osmotique qui favorise la rétention d'eau à l'intérieur des cellules.
Il est connu que les patients souffrant d'hypertonicité chronique due à un diabète non contrôlé développent une soif supprimée. Les athlètes en bonne santé (Casa et al, 2000) et les individus exposés à la chaleur (Rosinger et al, 2022) sont connus pour subir une 'déshydratation involontaire' ou une réhydratation incomplète après déshydratation, lorsqu'ils reçoivent des fluides ad libitum et sont autorisés à boire selon leur soif. La soif est significativement réduite chez les personnes âgées (Phillips et al, 1984). Il est plausible qu'une soif diminuée soit une fonction de l'accumulation intracellulaire d'osmolytes, résultant d'un métabolisme altéré en réponse à l'hypertonicité chronique.
Chez les personnes âgées, la soif réduite est attribuée à une osmolarité extracellulaire de base plus élevée et à un seuil osmotique plus élevé pour la sensation de soif (Kenney & Chiu, 2001). Chez les personnes âgées, une soif réduite ou une satiété de soif plus rapide après avoir bu de l'eau est liée à une baisse plus importante de l'activation du cortex cingulaire antérieur médian (aMCC) dans le cerveau (Farrell et al, 2008).
En ce qui concerne les jeunes adultes, bien que les preuves indiquent que la 'déshydratation involontaire' dépend des cations perdus ou excrétés de l'espace intracellulaire et/ou extracellulaire (Nose et al, 1988), les rôles des osmolytes autres que les cations restent à explorer. Il existe des lacunes dans la littérature clinique concernant les effets de l'hypertonicité extracellulaire chronique sur l'osmo-adaptation, le déplacement du seuil osmorécepteur, la soif supprimée et les biomarqueurs d'hydratation.
L'hypertonicité extracellulaire chronique et la soif supprimée sont concevables dans la vie quotidienne, car les gens consomment fréquemment des aliments et des boissons plus concentrés que le sang (osmolarité des boissons >280 mmol/kg). La plupart des boissons disponibles dans le commerce, y compris le lait et les jus, ont une osmolarité supérieure à 300 mmol/kg.
Étant donné que l'adaptation à l'hypertonicité chronique entraîne un coût métabolique (Pena-Villalobos et al, 2016) et favorise les facteurs de risque de maladies chroniques chez les jeunes adultes en bonne santé (Stookey et al, 2023), y compris l'excrétion de micronutriments (par exemple, Zn) (Zorbas et al, 1993; Zorbas et al, 1995), le stress oxydatif, la dégradation des protéines et l'altération de la fonction immunitaire, une faible soif chez les jeunes adultes peut ne pas être un guide fiable pour l'apport en eau - si la soif est 'supprimée' par opposition à 'rassasiée'. Au contraire, une faible soif chez les jeunes adultes peut signaler une hydratation cellulaire chronique sous-optimale et un besoin non satisfait en eau hypotonique.
Hypothèses
En maintenant constants l'apport habituel de nourriture et d'autres boissons et les niveaux d'activité physique sur 10 semaines, cette étude émet l'hypothèse que les participants assignés au hasard à boire de l'eau pour diluer l'urine de l'après-midi à USPG<1.013 tous les jours (PWI d'environ 20 mL/kg ou 500 mL 3x/j au printemps et en automne ; 4x/j en été) pendant 4 semaines auront un :
Critère d'évaluation principal
• augmentation significativement plus importante de la note moyenne de soif après restriction d'eau nocturne entre la semaine 5 et la semaine 10 par rapport aux participants assignés au groupe témoin.
Critères d'évaluation secondaires
- diminution significativement plus importante entre la semaine 5 et la semaine 10 de la diminution aiguë du débit sanguin cérébral régional observée par IRM fonctionnelle dans les régions cérébrales d'intérêt (S1/M1, cortex préfrontal, cortex cingulaire antérieur médian, cortex prémoteur et gyrus temporal supérieur) depuis la soif maximale après restriction d'eau nocturne jusqu'immédiatement après avoir bu 500 mL d'eau, par rapport au groupe témoin.
- profil métabolomique significativement différent à la semaine 10, avec un déplacement plus important par rapport aux schémas de type estivation et Warburg, y compris une réduction significativement plus importante de la dégradation des protéines entre la semaine 5 et la semaine 10, par rapport au groupe témoin.
- diminution significativement plus importante de l'excrétion urinaire de zinc entre la semaine 5 et la semaine 10, par rapport au groupe témoin.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Jodi D Stookey, PhD
- Numéro de téléphone: 1-415-312-0237
- E-mail: jodidstookey@gmail.com
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Markus Ritter, MD
- Numéro de téléphone: 43-662-2420-80500
- E-mail: markus.ritter@pmu.ac.at
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Tous les participants randomisés doivent avoir des données complètes de 4 semaines de dépistage. Tous les critères d'inclusion ci-dessous doivent être respectés :
- 4 semaines de consommation moyenne totale d'eau sur 3 jours de 35 ml/kg de poids corporel
- 4 semaines de <1L/j d'eau potable
- 4 semaines de <1 heure/j d'activité physique modérée ou vigoureuse compte tenu des conditions de vie quotidienne à Salzbourg, Autriche
- Aucun antécédent de maladie chronique
- Pression artérielle normale,
- Résultats normaux des analyses sanguines et de la numération formule sanguine (NFS)
- Concentration urinaire nocturne normale et dilution urinaire aiguë normale après 500mL d'eau potable
- Poids et taille normaux entre 160-170 cm pour les femmes et 175-185 cm pour les hommes)
- Après une restriction alimentaire et hydrique nocturne, osmolarité urinaire supérieure à 800 mmol/kg, osmolarité salivaire supérieure à 100 mmol/kg et un score de soif inférieur à 70 mm sur une échelle visuelle analogique de 100 mm.
Critères d'exclusion :
- Les individus seront exclus de la participation si les nombres cibles spécifiques au sexe ont déjà été atteints
Score de stress perçu > 20 à tout moment pendant les semaines 1 à 4
- Emploi du temps ne permettant pas une participation continue à l'étude
- Intention de passer plus d'une journée en dehors de la région de Salzbourg pendant la période de l'étude (pour réduire l'exposition à l'eau souterraine avec un fond D2O différent comme source potentielle d'erreur)
- Céphalée au cours des six derniers mois
Enceinte, projetant une grossesse, ou cycle menstruel irrégulier ou inconnu
- Utilisation active de tabac ou de cigarettes électroniques
- Consommation quotidienne d'alcool
- Utilisation régulière de médicaments
- Agoraphobie ou claustrophobie empêchant les tests d'IRM cérébrale
- Dispositif intra-utérin (DIU) contenant du métal empêchant les tests d'IRM
- Doute ou réticence à effectuer toutes les procédures de l'étude (y compris la consommation d'alcool ; l'eau du robinet ordinaire, les tests sanguins, la collecte d'urine de 24 heures, les scanners IRM et les tests d'isotopes stables)
- Réticence à être assigné au hasard à l'intervention ou au contrôle
- Données de base incomplètes pendant les semaines 1 à 4 (y compris les tests sanguins, la collecte d'urine de 24 heures et les scanners IRM).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Aucune intervention: Contrôle
Après avoir terminé 4 semaines de collecte de données de référence et d’attribution aléatoire à la semaine 5, le groupe témoin continuera à maintenir ses conditions habituelles identiques pour le reste de l’étude.
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Expérimental: Intervention
Après avoir terminé 4 semaines de collecte de données de base et d'assignation aléatoire à la semaine 5, le groupe d'intervention sera invité à augmenter sa consommation d'eau potable quotidiennement pendant les semaines 6 à 9 d'un volume suffisant pour diluer la densité urinaire en dessous de 1,013 chaque jour, soit environ 500 mL 4x/jour.
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Après la collecte des données de référence des semaines 1 à 4, les personnes randomisées à la semaine 5 recevront pour instruction d'augmenter la consommation d'eau à environ 4 fois 500 mL/j pendant les semaines 6 à 9, afin d'atteindre un volume suffisant pour diluer la densité urinaire en dessous de 1,013 chaque jour. L'exposition à l'eau pure ingérée (PWI) est d'environ 20 mL/kg de PWI pour les hommes et 25 mL/kg de PWI pour les femmes. L'ajout de PWI au régime alimentaire peut augmenter l'apport total en eau (TWI) et déplacer légèrement la consommation d'autres boissons. Selon les données de l'étude Adapt, la part hypo-osmotique du TWI devrait passer de moins de 50 % à 50 % ou plus. La dose d'intervention correspond également aux données observationnelles de l'étude Paracelsus 10000 à Salzbourg, qui a révélé que les adultes en bonne santé répondant aux critères d'hydratation déclaraient au moins 1 L/j de PWI. L'intervention sera communiquée aux participants en termes de L/j plutôt que de mL/kg, car les L/j sont plus faciles à traduire en taille de portion et comportement de consommation.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Augmentation de la note de soif après une restriction alimentaire et hydrique nocturne
Délai: Pour chaque participant à l'étude, le changement de l'évaluation de la soif sera calculé comme l'évaluation de la semaine 9 moins l'évaluation de la semaine 4. Le changement absolu moyen des évaluations et le pourcentage de participants dont les évaluations augmentent de >70 seront décrits pour les groupes d'intervention et de contrôle.
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L'évaluation de la soif sur une échelle visuelle analogique allant de 0 à 100 devrait être significativement plus élevée à la Semaine 9, de +10 unités ou plus (sur 100), par rapport à une évaluation de base inférieure à 70 (garantie par les critères de sélection).
Les participants seront invités à évaluer leur soif à la même heure le matin, chaque semaine, après une restriction alimentaire et hydrique lors de la visite hebdomadaire en personne sur le site de l'étude.
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Pour chaque participant à l'étude, le changement de l'évaluation de la soif sera calculé comme l'évaluation de la semaine 9 moins l'évaluation de la semaine 4. Le changement absolu moyen des évaluations et le pourcentage de participants dont les évaluations augmentent de >70 seront décrits pour les groupes d'intervention et de contrôle.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement du profil métabolomique du sérum, de l'urine et de la salive
Délai: Semaine 4 vs. Semaine 9
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Les méthodes reproduiront celles rapportées par l'étude Adapt (Stookey et al, 2023) : les échantillons d'urine du premier matin, d'urine post-bolus d'eau et de sérum des semaines 4 et 9 seront envoyés à l'Université de Californie Davis, au West Coast Metabolomics Center (WCMC) pour une analyse non ciblée du métabolisme primaire.
Le logiciel MetaboAnalyst 6.0 sera utilisé pour normaliser et tester les profils métabolomiques non ciblés significativement différents aux semaines 4 et 9, sur la base d'ellipses de confiance à 95 % non chevauchantes dans l'analyse discriminante par moindres carrés partiels orthogonaux.
L'étude suppose un chevauchement (aucune différence) entre les profils des groupes d'intervention et de contrôle à la semaine 4 ; et aucun chevauchement (c'est-à-dire une différence significative) entre l'intervention et le contrôle à la semaine 9.
Pour chaque participant, la variation intra-individuelle de l'abondance des métabolites entre les semaines 4 et 9 sera également calculée.
Les changements de profil par intervention par rapport au contrôle seront également comparés.
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Semaine 4 vs. Semaine 9
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Changement de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) cérébrale
Délai: Semaine 10 comparée à la semaine 5.
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Lors des semaines 5 et 10, les participants subiront une IRMf cérébrale après une restriction nocturne de nourriture et d'eau, et également 30 minutes après avoir bu 500 mL d'eau. L'activation cérébrale sera comparée pour les loci considérés comme importants pour la stimulation et/ou l'inhibition de la soif (hypothalamus, bulbe rachidien, mésencéphale et cortex cérébral, paroi antérieure du troisième ventricule, aire de Brodmann 32, cortex cingulaire antérieur prégénual, cortex cingulaire moyen antérieur), gyrus parahippocampique, gyri frontaux inférieurs et moyens, insula et cervelet). Les groupes d'intervention et de contrôle seront comparés en ce qui concerne le résultat après restriction nocturne d'eau (t=0), le résultat 30 minutes après le test de 500 mL d'eau (t+30), et le changement aigu de t=0 à t+30 minutes, exprimé en pourcentage de changement aigu de la pente. Les résultats de la semaine 10 (post-intervention) seront comparés à ceux de la semaine 5 (ligne de base). |
Semaine 10 comparée à la semaine 5.
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Changement de l'excrétion du zinc
Délai: Semaine 9 vs. Semaine 4
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Lors des semaines 2 et 7, le traceur isotopique stable (non radioactif) zinc-70 sera administré par voie orale pendant la visite au centre d'étude.
Les concentrations de zinc et de zinc-70 seront mesurées dans les échantillons de plasma et d'urine par ICP-MS en utilisant les méthodes (Hall et al, 2006).
L'excrétion urinaire de zinc sur 2 semaines sera déterminée à partir d'urines de 24 heures et d'échantillons d'urine du premier matin, et la relation cinétique entre l'échange de zinc plasmatique avec les tissus et les pertes urinaires sera modélisée en utilisant WinSAAM (University of Pennsylvania, Kennett Square, PA).
L'analyse supposera une absorption de 70 % du traceur de zinc, administré à une dose inférieure à 10 mg, à jeun depuis la veille (Tran et al, 2004).
La variation moyenne de l'excrétion entre les groupes d'intervention et de contrôle sera comparée.
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Semaine 9 vs. Semaine 4
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Variation de la dégradation des protéines corporelles totales
Délai: Semaine 9 vs. Semaine 4
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Le renouvellement des protéines corporelles totales sera indexé par la méthode du produit final. Aux semaines 4 et 9, les participants recevront une dose orale unique de 200 mg de 13C,15N-glycine, et collecteront toutes les urines et enregistreront l'apport alimentaire pendant 24 heures. Selon Hinde et al (2021), l'enrichissement total en azote de l'ammoniac et de l'urée urinaires sera mesuré. Le flux des protéines corporelles totales (Q), la synthèse protéique, la dégradation protéique et le bilan protéique seront calculés comme suit :
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Semaine 9 vs. Semaine 4
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jodi D Stookey, PhD, Water and Hydration Translational Epidemiological Research, LLC
- Chercheur principal: Markus Ritter, Paracelsus Medical University
- Chercheur principal: Hubert Kerschbaum, PhD, Paris Lodron University of Salzburg
- Directeur d'études: Andrew Hall, PhD, University of California, Davis
Publications et liens utiles
Publications générales
- Greenleaf JE, Sargent F 2nd. Voluntary dehydration in man. J Appl Physiol. 1965 Jul;20(4):719-24. doi: 10.1152/jappl.1965.20.4.719. No abstract available.
- Nose H, Mack GW, Shi XR, Nadel ER. Role of osmolality and plasma volume during rehydration in humans. J Appl Physiol (1985). 1988 Jul;65(1):325-31. doi: 10.1152/jappl.1988.65.1.325.
- Kovarik JJ, Morisawa N, Wild J, Marton A, Takase-Minegishi K, Minegishi S, Daub S, Sands JM, Klein JD, Bailey JL, Kovalik JP, Rauh M, Karbach S, Hilgers KF, Luft F, Nishiyama A, Nakano D, Kitada K, Titze J. Adaptive physiological water conservation explains hypertension and muscle catabolism in experimental chronic renal failure. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13629. doi: 10.1111/apha.13629. Epub 2021 Mar 7.
- Hinde KL, O'Leary TJ, Greeves JP, Wardle SL. Measuring Protein Turnover in the Field: Implications for Military Research. Adv Nutr. 2021 Jun 1;12(3):887-896. doi: 10.1093/advances/nmaa123.
- Hall AG, King JC. The Molecular Basis for Zinc Bioavailability. Int J Mol Sci. 2023 Mar 31;24(7):6561. doi: 10.3390/ijms24076561.
- Pena-Villalobos I, Narvaez C, Sabat P. Metabolic cost of osmoregulation in a hypertonic environment in the invasive African clawed frog Xenopus laevis. Biol Open. 2016 Jul 15;5(7):955-61. doi: 10.1242/bio.016543.
- Zorbas YG, Ichinose MN, Sakagamis MB. Fluid electrolyte changes in physically healthy subjects during prolonged restriction of motor activity and daily hyperhydration. Mater Med Pol. 1993 Apr-Jun;25(2):97-107.
- Kenney WL, Chiu P. Influence of age on thirst and fluid intake. Med Sci Sports Exerc. 2001 Sep;33(9):1524-32. doi: 10.1097/00005768-200109000-00016.
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- Rosinger AY, Bethancourt HJ, Swanson ZS, Lopez K, Kenney WL, Huanca T, Conde E, Nzunza R, Ndiema E, Braun DR, Pontzer H. Cross-cultural variation in thirst perception in hot-humid and hot-arid environments: Evidence from two small-scale populations. Am J Hum Biol. 2022 Jun;34(6):e23715. doi: 10.1002/ajhb.23715. Epub 2021 Dec 23.
- Casa DJ, Armstrong LE, Hillman SK, Montain SJ, Reiff RV, Rich BS, Roberts WO, Stone JA. National athletic trainers' association position statement: fluid replacement for athletes. J Athl Train. 2000 Apr;35(2):212-24.
- Yancey PH, Clark ME, Hand SC, Bowlus RD, Somero GN. Living with water stress: evolution of osmolyte systems. Science. 1982 Sep 24;217(4566):1214-22. doi: 10.1126/science.7112124.
- Bourque CW. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci. 2008 Jul;9(7):519-31. doi: 10.1038/nrn2400. Epub 2008 May 29.
- Greenleaf JE. Problem: thirst, drinking behavior, and involuntary dehydration. Med Sci Sports Exerc. 1992 Jun;24(6):645-56.
- Farrell MJ, Zamarripa F, Shade R, Phillips PA, McKinley M, Fox PT, Blair-West J, Denton DA, Egan GF. Effect of aging on regional cerebral blood flow responses associated with osmotic thirst and its satiation by water drinking: a PET study. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jan 8;105(1):382-7. doi: 10.1073/pnas.0710572105. Epub 2007 Dec 26.
- Stookey JD, Langthaler PB, Felder TK, Frey VN, van der Zee-Neuen A, Schindler K, Kedenko L, Iglseder B, Trinka E, Lang F, Haussinger D, Ritter M, Paulweber B. Hydration and health at ages 40-70 years in Salzburg Austria is associated with a median total water intake over 40 mL/kg including at least 1 L/d plain drinking water. Front Public Health. 2025 Nov 7;13:1668981. doi: 10.3389/fpubh.2025.1668981. eCollection 2025.
- Stookey JD, Paulweber B, Felder TK, Lang F, Haussinger D, Killilea DW, Kuypers FA, Ritter M. Change in Metabolomic Profile Associated with an Average Increase in Plain Water Intake of >+ 1 L/Day, Sustained Over 4 Weeks, in Healthy Young Men with Initial Total Water Intake Below 2 L/Day. Paracelsus Proc Exp Med. 2023;2(1):41-66. doi: 10.33594/000000619. Epub 2023 Apr 7.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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- PMU-EK-2025-0043
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