- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT07464002
Efeitos da Ingestão Habitual de Água na Sede em Adultos Jovens Saudáveis Explicados por Metabolismo Osmoadaptativo, Função Cerebral e Renal (Adapt-Thirst) (Adapt-Thirst)
Estudo da Sede Habitual e Estudo Adapt da Sede: Estudo da Sede Habitual e Estudo Adapt da Sede
Relevância social:
Há 30 anos que as pessoas estão confusas sobre a quantidade de água pura a beber. Ao longo de 30 anos, os profissionais de saúde criticaram os conselhos dos media para beber 8 copos de água por dia, citando a falta de evidências (Valtin et al, 2002; Yamada et al, 2022). As autoridades de saúde não estabeleceram recomendações específicas para a ingestão de água, assumindo 1) que qualquer ou todos os tipos de bebidas hidratam de forma equivalente, ou seja, que as pessoas não precisam de beber água pura para repor a água corporal perdida, e 2) que a pessoa saudável média pode confiar na sede como guia para a ingestão de água.
A falta de recomendações específicas para a ingestão de água tem um impacto significativo na vida diária, pois traduz-se em apoio limitado ou inexistente para o consumo de água nos serviços de saúde pública, leis e opções de retalho.
Relevância científica:
A sede é considerada o principal impulsionador da ingestão de água e a principal defesa contra o défice de água corporal em adultos jovens saudáveis (IOM, 2005). As autoridades de saúde estabelecem recomendações de ingestão total de água para o homem e a mulher saudáveis médios (por exemplo, 2,5 L/d para homens e 2,0 L/d para mulheres na Europa), mas, adicionalmente, aconselham as pessoas a usarem a sede como guia para a ingestão de água, reconhecendo que os requisitos individuais de água variam amplamente (EFSA, 2010; IOM, 2005).
Embora a sede possa ser saciada pela ingestão de água, também pode ser ignorada por costume (Greenleaf, 1992) ou suprimida por um limiar de sede deslocado para cima. O limiar de sede, o ponto de ajuste onde as células osmorreceptoras encolhem e libertam o seu sinal neural ou hormonal, é uma função da concentração de solutos ou osmolalidade dentro e fora das células osmorreceptoras (Nose et al, 1988a,b). As células com maior conteúdo de solutos intracelulares requerem uma osmolalidade externa mais elevada para encolher.
Objetivos Específicos O objetivo final deste estudo é abordar lacunas na literatura sobre a ingestão de água e verificar pressupostos que limitam o desenvolvimento de recomendações específicas para a ingestão de água. O estudo examinará se a osmoadaptação à hipertonicidade crónica, devido à ingestão diária de fontes de fluidos hipertónicos, pode explicar a sede suprimida em indivíduos saudáveis em condições de vida diária. Para facilitar a inferência causal sobre os efeitos da ingestão de água na saúde a longo prazo, este estudo foi concebido para ligar dados experimentais sobre osmoadaptação ao nível celular com dados clínicos relevantes para as condições de vida diária em Salzburgo, Áustria, com dados populacionais sobre a ingestão de água e o risco de doença crónica em Salzburgo, Áustria.
Este estudo testará os efeitos de beber água pura suficiente para diluir a urina todos os dias durante 4 semanas (cerca de 500 mL 4 vezes por dia no verão). O estudo incluirá homens e mulheres saudáveis, com peso normal, jovens, que geralmente cumprem as recomendações europeias de ingestão adequada para a ingestão total de água (TWI), mas geralmente consomem menos de 1L/d de ingestão de água pura (PWI), e têm biomarcadores de stress hipertónico crónico (urina e saliva concentradas) durante 4 semanas consecutivas antes de iniciar o estudo randomizado.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As células osmorreceptoras no cérebro e na periferia, que são coletivamente responsáveis pela sede percebida, acumulam soluto intracelular (Bourque, 2008), como aminoácidos, para se adaptar ao stress hiperiónico crónico.
O aumento da degradação proteica é uma estratégia bem estabelecida para lidar com o stress hiperiónico crónico, observada em várias espécies com seca/aestivação (Yancey et al, 1982).
Evidência de aumento da degradação proteica é observada em pacientes com perda excessiva de água corporal devido a danos na pele ou renais (Kovarik et al, 2021) e com ingestão total habitual de água inferior a 2L/dia em homens jovens saudáveis (Stookey et al, 2023).
Concentrações mais elevadas de soluto intracelular permitem que as células tolerem o stress hiperiónico crónico criando um gradiente osmótico que favorece a retenção de água dentro das células.
É sabido que pacientes com hiperionicidade crónica devido a diabetes não controlada desenvolvem sede suprimida.
Atletas saudáveis (Casa et al, 2000) e indivíduos expostos ao calor (Rosinger et al, 2022) são conhecidos por experienciar 'desidratação involuntária' ou reidratação incompleta após desidratação, quando recebem fluidos ad libitum e são autorizados a beber de acordo com a sede.
A sede é significativamente reduzida em adultos mais velhos (Phillips et al, 1984).
É plausível que a diminuição da sede seja uma função do acúmulo de osmólitos intracelulares, resultante do metabolismo alterado em resposta à hiperionicidade crónica.
Em adultos mais velhos, a sede reduzida é atribuída a uma osmolaridade extracelular basal mais elevada e a um ponto de ajuste osmótico mais alto para a sensação de sede (Kenney & Chiu, 2001).
Em pessoas idosas, a sede reduzida ou a saciação mais rápida da sede após beber água está relacionada a uma queda maior na ativação do córtex cingulado médio anterior (aMCC) no cérebro (Farrell et al, 2008).
No que diz respeito aos adultos jovens, embora as evidências indiquem que a 'desidratação involuntária' depende de catiões perdidos ou excretados do espaço intracelular e/ou extracelular (Nose et al, 1988), os papéis de osmólitos além dos catiões ainda precisam ser explorados.
Existem lacunas na literatura clínica sobre os efeitos da hiperionicidade extracelular crónica na osmoadaptação, no ponto de ajuste osmorreceptor alterado, na sede suprimida e nos biomarcadores de hidratação.
A hiperionicidade extracelular crónica e a sede suprimida são concebíveis na vida diária, porque as pessoas frequentemente consomem alimentos e fluidos que são mais concentrados do que o sangue (osmolaridade da bebida >280 mmol/kg).
A maioria das bebidas comercialmente disponíveis, incluindo leite e sumo, tem uma osmolaridade acima de 300 mmol/kg.
Dado que a adaptação à hiperionicidade crónica acarreta um custo metabólico (Pena-Villalobos et al, 2016) e favorece fatores de risco de doenças crónicas em adultos jovens saudáveis (Stookey et al, 2023), incluindo excreção de micronutrientes (por exemplo, Zn) (Zorbas et al, 1993; Zorbas et al, 1995), stress oxidativo, degradação proteica e função imunitária alterada, a baixa sede em adultos jovens pode não ser um guia confiável para a ingestão de água - se a sede estiver 'suprimida' em vez de 'saciada'.
Pelo contrário, a baixa sede em adultos jovens pode sinalizar hidratação celular subótima crónica e necessidade não atendida de água hipotónica.
Hipóteses
Mantendo constante a ingestão habitual de alimentos e outras bebidas e os níveis de atividade física durante 10 semanas, este estudo hipotetiza que os participantes que são aleatoriamente designados para beber água para diluir a urina da tarde para USPG<1.013 diariamente (PWI de cerca de 20 mL/kg ou 500 mL 3x/dia na Primavera e Outono; 4x/dia no Verão) durante 4 semanas terão:
Resultado primário
• aumento significativamente maior na média da classificação de sede com restrição de água durante a noite entre a Semana 5 e a Semana 10 em comparação com os participantes designados para o grupo de controlo.
Resultados secundários
- diminuição significativamente maior entre a Semana 5 e a Semana 10 na diminuição aguda do fluxo sanguíneo cerebral regional observada por ressonância magnética funcional em regiões cerebrais de interesse (S1/M1, córtex pré-frontal, córtex cingulado médio anterior, córtex pré-motor e giro temporal superior) desde a sede máxima após restrição de água durante a noite até imediatamente após beber 500 mL de água, em comparação com o grupo de controlo.
- perfil metabolómico significativamente diferente na Semana 10, com maior desvio dos padrões semelhantes à aestivação e Warburg, incluindo redução significativamente maior na degradação proteica entre a Semana 5 e a Semana 10, em comparação com o grupo de controlo.
- diminuição significativamente maior na excreção urinária de zinco entre a Semana 5 e a Semana 10, em comparação com o grupo de controlo.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Jodi D Stookey, PhD
- Número de telefone: 1-415-312-0237
- E-mail: jodidstookey@gmail.com
Estude backup de contato
- Nome: Markus Ritter, MD
- Número de telefone: 43-662-2420-80500
- E-mail: markus.ritter@pmu.ac.at
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Todos os participantes randomizados devem ter dados completos de 4 semanas de rastreio. Todos os critérios de inclusão abaixo devem ser cumpridos:
- 4 semanas de ingestão média total de água de 3 dias de 35 ml/kg de peso corporal
- 4 semanas de <1L/d de água potável
- 4 semanas de <1 h/d de atividade física moderada ou vigorosa dadas as condições de vida diária em Salzburgo, Áustria
- Sem antecedentes de doença crónica
- Pressão arterial normal,
- Resultados normais de análises químicas sanguíneas e hemograma completo (CBC)
- Concentração urinária noturna normal e diluição urinária aguda normal após 500mL de água potável
- Peso e altura normais entre 160-170 cm para mulheres e 175-185 cm para homens)
- Após restrição noturna de alimentos e água, osmolaridade urinária acima de 800 mmol/kg, osmolaridade salivar acima de 100 mmol/kg e uma pontuação de sede abaixo de 70 mm numa escala visual analógica de 100 mm.
Critérios de Exclusão:
- Os indivíduos serão excluídos da participação se os números-alvo específicos por género já tiverem sido atingidos
Pontuação de stress percebido > 20 em qualquer momento durante as Semanas 1-4
- Horário que não permite participação contínua no estudo
- Intenção de passar mais de um dia fora da área de Salzburgo durante o período do estudo (para reduzir a exposição a água subterrânea com D2O de fundo diferente como potencial fonte de erro)
- Cefaleia nos últimos seis meses
Grávida, a planear uma gravidez, ou ciclo menstrual irregular ou desconhecido
- Uso ativo de tabaco ou cigarros eletrónicos
- Consumo diário de álcool
- Uso regular de medicação
- Agorafobia ou claustrofobia que impediriam os testes de fMRI cerebral
- Dispositivo intrauterino (DIU) contendo metal que impediria os testes de fMRI
- Dúvidas ou indisposição para completar todos os procedimentos do estudo (incluindo beber álcool; beber água da torneira simples, análises ao sangue, recolha de urina de 24 horas, exames de fMRI e testes de isótopos estáveis)
- Indisposição para ser atribuído aleatoriamente à intervenção ou controlo
- Dados de base incompletos nas Semanas 1-4 (incluindo análises ao sangue, recolha de urina de 24 horas e exames de RM).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Sem intervenção: Controlo
Após completar 4 semanas de recolha de dados de base e atribuição aleatória na semana 5, o grupo de controlo continuará a manter as mesmas condições habituais durante o restante do estudo.
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Experimental: Intervenção
Após completar 4 semanas de recolha de dados de base e atribuição aleatória na semana 5, o grupo de intervenção será instruído a aumentar a ingestão de água potável todos os dias nas semanas 6-9 por um volume adequado para diluir a gravidade específica da urina abaixo de 1,013 todos os dias, aproximadamente 500 mL 4x/dia.
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Após a recolha de dados de base nas Semanas 1-4, as pessoas randomizadas na Semana 5 serão instruídas a aumentar a ingestão de água para aproximadamente 4 vezes 500 mL/d nas Semanas 6-9, para atingir um volume suficiente para diluir a densidade específica da urina abaixo de 1,013 todos os dias.
A exposição à Água Potável (PWI) é de aproximadamente 20 mL/kg PWI para homens e 25 mL/kg PWI para mulheres.
A adição de PWI à dieta pode aumentar a Ingestão Total de Água (TWI) e substituir minimamente a ingestão de outras bebidas.
Com base nos dados do Estudo Adapt, espera-se que a parte hipoosmótica da TWI aumente de menos de 50% para 50% ou mais.
A dose de intervenção também está alinhada com os dados observacionais do estudo Paracelsus 10000 em Salzburgo, que constatou que adultos saudáveis que cumpriram os critérios de hidratação relataram pelo menos 1 L/d de PWI.
A intervenção será comunicada aos participantes em termos de L/d em vez de mL/kg, porque L/d são mais fáceis de traduzir em tamanho de porção e comportamento de ingestão.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Aumento da classificação da sede após restrição alimentar e hídrica durante a noite
Prazo: Para cada participante do estudo, a alteração na avaliação da sede será calculada como a avaliação na Semana 9 menos a avaliação na Semana 4. A alteração absoluta média nas avaliações e a % de participantes que aumentam as avaliações >70 serão descritas para os grupos de intervenção e controlo.
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Prevê-se que a classificação da sede numa escala analógica visual de 0 a 100 seja significativamente mais elevada na Semana 9, em +10 ou mais (de 100) unidades, em comparação com uma classificação basal abaixo de 70 (assegurada pelos critérios de rastreio).
Os participantes serão solicitados a classificar a sua sede à mesma hora da manhã, todas as semanas, após restrição de alimentos e água na visita semanal presencial ao local do estudo.
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Para cada participante do estudo, a alteração na avaliação da sede será calculada como a avaliação na Semana 9 menos a avaliação na Semana 4. A alteração absoluta média nas avaliações e a % de participantes que aumentam as avaliações >70 serão descritas para os grupos de intervenção e controlo.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração no perfil metabolómico do soro, urina e saliva
Prazo: Semana 4 vs. Semana 9
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Os métodos replicarão os relatados pelo Estudo Adapt (Stookey et al, 2023): Amostras de urina da primeira micção da manhã, urina após ingestão de água e soro das Semanas 4 e 9 serão enviadas para o Centro de Metabolómica da Costa Oeste (WCMC) da Universidade da Califórnia em Davis para análise não direcionada do metabolismo primário.
O software MetaboAnalyst 6.0 será utilizado para normalizar e testar perfis metabolómicos não direcionados significativamente diferentes nas Semanas 4 e 9, com base em elipses de confiança de 95% não sobrepostas na Análise Discriminante de Mínimos Quadrados Parciais Ortogonais.
O estudo hipotetiza sobreposição (nenhuma diferença) entre os perfis dos grupos de intervenção e controlo na Semana 4; e nenhuma sobreposição (ou seja, diferença significativa) entre intervenção e controlo na Semana 9.
Para cada participante, a alteração intra-indivíduo na abundância de metabólitos entre as Semanas 4 e 9 também será calculada.
As alterações no perfil por intervenção versus controlo também serão comparadas.
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Semana 4 vs. Semana 9
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Alteração na ressonância magnética funcional cerebral (fMRI)
Prazo: Semana 10 comparada com a Semana 5.
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Nas semanas 5 e 10, os participantes realizarão ressonância magnética funcional cerebral após restrição noturna de comida e água, e também 30 minutos após beberem 500 mL de água. A ativação cerebral será comparada para os loci considerados importantes para a estimulação e/ou inibição da sede (hipotálamo, bulbo raquidiano, mesencéfalo e córtex cerebral, parede anterior do terceiro ventrículo, área 32 de Brodmann, córtex cingulado anterior pré-genual, córtex cingulado médio anterior), giro para-hipocampal, giros frontal inferior e médio, ínsula e cerebelo). Os grupos de intervenção e controlo serão comparados relativamente ao resultado após restrição noturna de água (t=0), ao resultado 30 minutos após o desafio de 500 mL de água (t+30), e à alteração aguda de t=0 para t+30 minutos, expressa como alteração percentual aguda na inclinação. Os resultados da semana 10 (pós-intervenção) serão comparados com os resultados da semana 5 (linha de base). |
Semana 10 comparada com a Semana 5.
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Alteração na excreção de zinco
Prazo: Semana 9 vs. Semana 4
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Nas semanas 2 e 7, o marcador isotópico estável (não radioativo) zinco-70 será administrado por via oral durante a visita ao centro de estudo.
As concentrações de zinco e zinco-70 serão medidas em amostras de plasma e urina por ICP-MS utilizando métodos (Hall et al, 2006).
A excreção urinária de zinco durante 2 semanas será determinada a partir de amostras de urina de 24 horas e da primeira urina da manhã, e a relação cinética entre a troca de zinco no plasma com os tecidos e as perdas urinárias será modelada utilizando WinSAAM (Universidade da Pensilvânia, Kennett Square, PA).
A análise assumirá 70% de absorção do marcador de zinco, administrado em menos de 10 mg, em estado de jejum noturno (Tran et al, 2004).
A alteração média na excreção dos grupos de intervenção e controlo será comparada.
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Semana 9 vs. Semana 4
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Alteração na degradação proteica total do corpo
Prazo: Semana 9 vs. Semana 4
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O turnover de WBP será indexado pelo método do produto final. Nas semanas 4 e 9, os participantes receberão uma dose oral única de 200mg de 13C,15N-glicina e recolherão toda a urina e registarão a ingestão alimentar durante 24 horas. De acordo com Hinde et al (2021), será medida a enriquecimento total de azoto da amónia e ureia urinárias. O fluxo de WBP (Q), a síntese proteica, a degradação proteica e o balanço proteico serão calculados como:
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Semana 9 vs. Semana 4
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jodi D Stookey, PhD, Water and Hydration Translational Epidemiological Research, LLC
- Investigador principal: Markus Ritter, Paracelsus Medical University
- Investigador principal: Hubert Kerschbaum, PhD, Paris Lodron University of Salzburg
- Diretor de estudo: Andrew Hall, PhD, University of California, Davis
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Greenleaf JE, Sargent F 2nd. Voluntary dehydration in man. J Appl Physiol. 1965 Jul;20(4):719-24. doi: 10.1152/jappl.1965.20.4.719. No abstract available.
- Nose H, Mack GW, Shi XR, Nadel ER. Role of osmolality and plasma volume during rehydration in humans. J Appl Physiol (1985). 1988 Jul;65(1):325-31. doi: 10.1152/jappl.1988.65.1.325.
- Kovarik JJ, Morisawa N, Wild J, Marton A, Takase-Minegishi K, Minegishi S, Daub S, Sands JM, Klein JD, Bailey JL, Kovalik JP, Rauh M, Karbach S, Hilgers KF, Luft F, Nishiyama A, Nakano D, Kitada K, Titze J. Adaptive physiological water conservation explains hypertension and muscle catabolism in experimental chronic renal failure. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13629. doi: 10.1111/apha.13629. Epub 2021 Mar 7.
- Hinde KL, O'Leary TJ, Greeves JP, Wardle SL. Measuring Protein Turnover in the Field: Implications for Military Research. Adv Nutr. 2021 Jun 1;12(3):887-896. doi: 10.1093/advances/nmaa123.
- Hall AG, King JC. The Molecular Basis for Zinc Bioavailability. Int J Mol Sci. 2023 Mar 31;24(7):6561. doi: 10.3390/ijms24076561.
- Pena-Villalobos I, Narvaez C, Sabat P. Metabolic cost of osmoregulation in a hypertonic environment in the invasive African clawed frog Xenopus laevis. Biol Open. 2016 Jul 15;5(7):955-61. doi: 10.1242/bio.016543.
- Zorbas YG, Ichinose MN, Sakagamis MB. Fluid electrolyte changes in physically healthy subjects during prolonged restriction of motor activity and daily hyperhydration. Mater Med Pol. 1993 Apr-Jun;25(2):97-107.
- Kenney WL, Chiu P. Influence of age on thirst and fluid intake. Med Sci Sports Exerc. 2001 Sep;33(9):1524-32. doi: 10.1097/00005768-200109000-00016.
- Phillips PA, Rolls BJ, Ledingham JG, Forsling ML, Morton JJ, Crowe MJ, Wollner L. Reduced thirst after water deprivation in healthy elderly men. N Engl J Med. 1984 Sep 20;311(12):753-9. doi: 10.1056/NEJM198409203111202.
- Rosinger AY, Bethancourt HJ, Swanson ZS, Lopez K, Kenney WL, Huanca T, Conde E, Nzunza R, Ndiema E, Braun DR, Pontzer H. Cross-cultural variation in thirst perception in hot-humid and hot-arid environments: Evidence from two small-scale populations. Am J Hum Biol. 2022 Jun;34(6):e23715. doi: 10.1002/ajhb.23715. Epub 2021 Dec 23.
- Casa DJ, Armstrong LE, Hillman SK, Montain SJ, Reiff RV, Rich BS, Roberts WO, Stone JA. National athletic trainers' association position statement: fluid replacement for athletes. J Athl Train. 2000 Apr;35(2):212-24.
- Yancey PH, Clark ME, Hand SC, Bowlus RD, Somero GN. Living with water stress: evolution of osmolyte systems. Science. 1982 Sep 24;217(4566):1214-22. doi: 10.1126/science.7112124.
- Bourque CW. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci. 2008 Jul;9(7):519-31. doi: 10.1038/nrn2400. Epub 2008 May 29.
- Greenleaf JE. Problem: thirst, drinking behavior, and involuntary dehydration. Med Sci Sports Exerc. 1992 Jun;24(6):645-56.
- Farrell MJ, Zamarripa F, Shade R, Phillips PA, McKinley M, Fox PT, Blair-West J, Denton DA, Egan GF. Effect of aging on regional cerebral blood flow responses associated with osmotic thirst and its satiation by water drinking: a PET study. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jan 8;105(1):382-7. doi: 10.1073/pnas.0710572105. Epub 2007 Dec 26.
- Stookey JD, Langthaler PB, Felder TK, Frey VN, van der Zee-Neuen A, Schindler K, Kedenko L, Iglseder B, Trinka E, Lang F, Haussinger D, Ritter M, Paulweber B. Hydration and health at ages 40-70 years in Salzburg Austria is associated with a median total water intake over 40 mL/kg including at least 1 L/d plain drinking water. Front Public Health. 2025 Nov 7;13:1668981. doi: 10.3389/fpubh.2025.1668981. eCollection 2025.
- Stookey JD, Paulweber B, Felder TK, Lang F, Haussinger D, Killilea DW, Kuypers FA, Ritter M. Change in Metabolomic Profile Associated with an Average Increase in Plain Water Intake of >+ 1 L/Day, Sustained Over 4 Weeks, in Healthy Young Men with Initial Total Water Intake Below 2 L/Day. Paracelsus Proc Exp Med. 2023;2(1):41-66. doi: 10.33594/000000619. Epub 2023 Apr 7.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- PMU-EK-2025-0043
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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