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Interventions Gérothérapeutiques Combinées pour l'Amélioration de la Durée de Santé

11 mars 2026 mis à jour par: AgelessRx

Une étude pilote randomisée contrôlée de gérothérapeutiques combinées pour l'amélioration de la durée de vie en bonne santé

Cette étude est un essai pilote interventionnel, randomisé et contrôlé de 90 jours explorant les gérothérapies multimodales et leur impact sur les résultats liés à la longévité. Dans cette phase de preuve de concept, un échantillon de petite taille allant jusqu'à 30 sujets (10 sujets dans chaque bras) sera randomisé dans l'un des trois bras : 1) Témoin, 2) Multithérapie (B12, Naltrexone, Metformine et NAD+), ou 4) Thérapie complète (Rapamycine, Naltrexone, Metformine, B12, NAD+, GSH et Infinite Supplement).

Aperçu de l'étude

Description détaillée

Les deux principaux objectifs de l'étude sont : 1) Évaluer l'impact de différentes combinaisons de gérothérapeutiques sur les mesures de la fonction musculaire, cognitive et immunitaire, et 2) Évaluer l'impact des gérothérapeutiques combinatoires sur les mesures du sommeil, la qualité de vie perçue et les biomarqueurs de longévité. Les sujets potentiels seront recrutés en utilisant des méthodes basées sur l'e-mail et les médias sociaux. Ils seront sélectionnés pour l'éligibilité et inscrits à l'étude après avoir obtenu un consentement éclairé. Tous les groupes effectueront des scanners DEXA, des tests V02 Max, des évaluations cognitives Creyos, des tests iAge d'Edifice Health, des kits de test sanguin à domicile iollo, des analyses sanguines de routine et les questionnaires d'enquête standardisés suivants : ISQ (Questionnaire sur l'état immunitaire), SF-36 (Qualité de vie), RAPA (Évaluation rapide de l'activité physique) et SQS (Enquête sur la qualité du sommeil). Les sujets mettront en place le suivi des données Oura pour les données biométriques de santé avec l'aide du personnel de l'étude. Les participants du groupe d'intervention recevront également un programme de méditation guidée et un programme d'exercice structuré à suivre tout au long de l'étude. En revanche, les participants du groupe témoin suivront un régime d'exercice standard (150 minutes par semaine) et écouteront un podcast neutre conçu pour contrôler le temps et l'attention.

Les participants seront évalués au début et à la fin de l'étude pour les mesures de la fonction musculaire (par scanner DEXA de la masse musculaire et le test VO2 max pour mesurer la capacité d'endurance en utilisant un test formel et/ou une estimation de l'anneau Oura), la fonction cognitive (par les tests cognitifs Creyos via navigateur web), la fonction immunitaire (par iAge et le ratio CD4+ : CD8+/ratio lymphocyte : neutrophile avec la supplémentation du Questionnaire sur l'état immunitaire (ISQ)), les scores de l'enquête SF-36 Qualité de vie (SF-36 QoL), le PhenoAge (à partir des biomarqueurs sanguins obtenus des analyses de sécurité de routine, détaillés ci-dessous), les niveaux d'activité (questionnaire RAPA, anneau Oura), les mesures de santé métabolique à partir des tests sanguins de routine et à domicile, les améliorations du sommeil évaluées par la qualité et la quantité du sommeil de l'appareil portable Oura ainsi que l'Enquête sur la qualité du sommeil (SQS), ainsi que d'autres indicateurs de santé à partir des données de l'appareil portable Oura entre le début et la fin de l'étude. Pour assurer la robustesse des mesures de résultats, deux mesures de chaque élément à une semaine d'intervalle seront utilisées au début et à nouveau à la fin de l'étude pour toutes les mesures, sauf pour le scanner DEXA, le test formel V02 max et l'estimation de l'anneau Oura, les kits iAge et iollo, qui seront utilisés une fois au début et une fois à la fin de l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

30

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48104
        • AgelessRx

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critères d'inclusion :

  • Patient AgelessRx nouveau, existant ou potentiel
  • Adultes (60-80 ans)
  • Tous sexes
  • Toutes ethnies
  • Volonté de fournir un consentement éclairé et de réaliser les évaluations/procédures de l'étude
  • Volonté de participer aux rendez-vous de suivi/contrôles virtuels
  • Volonté et éligibilité à prendre tous les médicaments utilisés dans cette étude
  • Présence d'indicateurs de risque de déclin sur les mesures des fonctions cognitive, immunitaire et musculaire, indiqués par une combinaison de : IMC de 26-30 ; score SF36 inférieur à la tendance centrale validée pour 2 des éléments suivants : fonction physique, limitations physiques, énergie, douleur ; scores ISQ finaux <6 ; personnes signalant un brouillard cérébral ou des difficultés de clarté mentale ; prédiabète, ou autres comorbidités entraînant une réduction du fonctionnement général de la santé selon l'avis d'un médecin

Critères d'exclusion :

  • Personnes enceintes ou allaitantes
  • Antécédents de réactions indésirables graves aux médicaments de l'étude
  • Maladie psychiatrique significative pouvant affecter la participation
  • Détermination d'inéligibilité à un médicament de l'étude par l'équipe médicale AgelessRx
  • Participation simultanée à d'autres essais cliniques incompatibles

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Multi-thérapie : NAD+, LDN, B12 et metformine
Au cours du premier mois d'intervention, les participants naïfs de tous les médicaments seront titrés sur de faibles doses d'entretien de chacun.
Le NAD+ sera pris sous forme de spray nasal à 30 mg/jour ; la LDN commencera à 1,5 mg une fois par jour et sera augmentée chaque semaine jusqu'à 4,5 mg par jour ; la B12, prendre 1 capsule par jour (100 mcg) ; la metformine sera prise à raison de 500 mg par jour.
Ils resteront ensuite sur les doses d'entretien de la thérapie combinée pendant les 60 jours suivants.
Dans les deux groupes d'intervention, les participants commenceront la LDN à 1,5 mg une fois par jour et augmenteront la dose chaque semaine jusqu'à 4,5 mg par jour.
Autres noms:
  • naltrexone à faible dose (LDN)
Dans les deux groupes d'intervention, les participants prendront de la Metformine à raison de 500 mg par jour.
Dans les deux groupes d'intervention, le NAD+ sera pris sous forme de spray nasal à raison de 30 mg/jour.
Autres noms:
  • nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+)
Dans les deux groupes d'intervention, les participants prendront de la vitamine B12 une fois par jour.
Autres noms:
  • Méthylcobalamine
Les participants du groupe d'intervention suivront un programme quotidien de méditation basé sur une application pendant 20 minutes par jour.
Les participants du groupe d'intervention suivront un programme d'exercices quotidiens structuré incluant un entraînement en résistance et une recommandation de 150 minutes d'activité aérobique (par exemple, la marche) par semaine.
Expérimental: Thérapie complète : LDR, LDN, B12, metformine, NAD+, GSH, et Infinite
Au cours du premier mois d'intervention, les participants n'ayant jamais pris aucun médicament seront progressivement mis sous de faibles doses d'entretien de chaque traitement. Le LDR débutera à 2 mg une fois par semaine et sera augmenté chaque semaine jusqu'à 6 mg une fois par semaine ; le LDN débutera à 1,5 mg une fois par jour et sera augmenté chaque semaine jusqu'à 4,5 mg par jour ; la B12 sera prise à raison d'1 capsule par jour (100 µg) ; la metformine sera prise à raison de 500 mg par jour ; le NAD+ sera administré sous forme de spray nasal à 30 mg/jour ; le GSH sera administré sous forme de patch topique pendant 4 heures, une fois par semaine ; le complément Infinite sera pris une fois par jour. Ils resteront ensuite sous les doses d'entretien de la thérapie combinée pendant les 60 jours suivants.
Dans les deux groupes d'intervention, les participants commenceront la LDN à 1,5 mg une fois par jour et augmenteront la dose chaque semaine jusqu'à 4,5 mg par jour.
Autres noms:
  • naltrexone à faible dose (LDN)
Dans les deux groupes d'intervention, les participants prendront de la Metformine à raison de 500 mg par jour.
Dans les deux groupes d'intervention, le NAD+ sera pris sous forme de spray nasal à raison de 30 mg/jour.
Autres noms:
  • nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+)
Dans les deux groupes d'intervention, les participants prendront de la vitamine B12 une fois par jour.
Autres noms:
  • Méthylcobalamine
Les participants du groupe d'intervention suivront un programme quotidien de méditation basé sur une application pendant 20 minutes par jour.
Les participants du groupe d'intervention suivront un programme d'exercices quotidiens structuré incluant un entraînement en résistance et une recommandation de 150 minutes d'activité aérobique (par exemple, la marche) par semaine.
Dans le groupe de thérapie complète, les participants commenceront le LDR à 2 mg une fois par semaine et augmenteront la dose chaque semaine jusqu'à 6 mg une fois par semaine.
Autres noms:
  • sirolimus
  • rapamycine à faible dose (LDR)
Dans le groupe de thérapie complète, le GSH sera administré sous forme de patch topique pendant 4 heures, une fois par semaine.
Autres noms:
  • Glutathion
Les participants du groupe de thérapie complète prendront le supplément Infinite une fois par jour. Le supplément Infinite est un mélange exclusif de sept composés géroprotecteurs présumés impliqués dans l'amélioration de la fonction cellulaire essentielle pour gérer l'accumulation de dommages cellulaires et prévenir le déclin lié à l'âge (y compris l'alpha-cétoglutarate, la quercétine, la glucosamine, la carnosine, le ptérostilbène, l'astaxanthine et la curcumine)
Comparateur placebo: Placebo
Dans la cohorte témoin, les participants prendront de la vitamine C (1x/jour) et de la vitamine E (1x/semaine) comme agents placebo.
Dans la cohorte témoin, les participants prendront de la vitamine C (1x/jour) et de la vitamine E (1x/semaine) comme agents placebo.
Les participants du groupe témoin écouteront un podcast neutre pendant 20 minutes par jour, conçu pour contrôler le temps et l'attention.
Les participants du groupe témoin suivront un programme d'exercice standard (150 minutes d'activité aérobique comme la marche par semaine).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement de la forme cardiorespiratoire mesurée par la consommation maximale d'oxygène (VO₂ max)
Délai: 3 mois
La consommation maximale d'oxygène (VO₂ max) sera évaluée à l'aide de tests d'exercice cardiopulmonaire standardisés. Cette évaluation sera réalisée une fois au départ et une fois au suivi de 3 mois. Le résultat sera le changement de VO₂ max entre le départ et 3 mois.
3 mois
Modification des performances cognitives mesurées par le score composite du test cognitif Creyos
Délai: 3 mois
Les performances cognitives seront évaluées à l'aide de la plateforme d'évaluation cognitive en ligne Creyos. Les évaluations seront effectuées deux fois au départ et deux fois pendant la dernière période de l'étude, avec des mesures espacées d'au moins 7 jours. Les scores des deux évaluations à chaque moment seront moyennés pour déterminer les valeurs de départ et de fin. Le critère d'évaluation sera le changement du score composite global des performances cognitives entre le départ et 3 mois.
3 mois
Évolution de l'inflammation chronique systémique mesurée par le score d'indice iAge
Délai: 3 mois
La fonction immunitaire sera évaluée via l'inflammation chronique systémique en utilisant le score d'indice iAge dérivé des biomarqueurs sanguins. Cette évaluation sera réalisée une fois au départ et une fois au suivi de 3 mois. Le résultat sera le changement du score d'indice iAge entre le départ et 3 mois.
3 mois
Changement de la masse corporelle maigre mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA)
Délai: 3 mois
La masse corporelle maigre sera évaluée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA).
Cette évaluation sera réalisée une fois au départ et une fois au suivi de 3 mois.
Le résultat sera le changement de la masse corporelle maigre totale entre le départ et 3 mois.
3 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement du temps de sommeil total mesuré à l'aide du dispositif portable Oura
Délai: 3 mois
Le temps total de sommeil sera évalué à l'aide des données de sommeil collectées par l'appareil portable Oura Ring. Le temps total de sommeil représente la durée totale de sommeil obtenue pendant la période de sommeil principale chaque nuit. Le temps total de sommeil sera mesuré deux fois au départ et deux fois pendant la période finale de l'étude, avec des mesures espacées d'au moins 7 jours. Les valeurs de chaque période d'évaluation seront moyennées pour déterminer les valeurs de référence et les résultats à 3 mois. Le résultat sera la variation du temps total de sommeil nocturne moyen entre le départ et 3 mois.
3 mois
Évolution de la qualité de vie liée à la santé mesurée par le Short Form Health Survey (SF-36)
Délai: 3 mois
La qualité de vie sera évaluée à l'aide du questionnaire de santé SF-36 (36-Item Short Form Health Survey). Les scores varient de 0 à 100, des scores plus élevés indiquant une meilleure qualité de vie liée à la santé. Les évaluations seront réalisées deux fois au départ et deux fois au suivi de 3 mois, avec des mesures espacées d'au moins 7 jours. Les valeurs des deux évaluations à chaque temps seront moyennées. Le critère de jugement sera la variation du score global du SF-36 entre le départ et 3 mois.
3 mois
Changement de l'âge biologique estimé à partir de panels de biomarqueurs sanguins
Délai: 3 mois
L'âge biologique sera estimé à l'aide de panels de biomarqueurs dérivés du kit de test à domicile iollo.
Cette évaluation sera réalisée une fois au départ de l'étude et une fois au suivi de 3 mois.
Le résultat sera le changement de l'âge biologique estimé entre le départ et les 3 mois.
3 mois
Modification de la qualité du sommeil mesurée par l'Échelle de Qualité du Sommeil (SQS)
Délai: 3 mois
La qualité du sommeil sera évaluée à l'aide de l'échelle de qualité du sommeil (SQS), un instrument d'auto-évaluation validé allant de 0 à 84, où des scores plus élevés indiquent une qualité de sommeil plus mauvaise.
Les évaluations seront réalisées deux fois au départ et deux fois au suivi de 3 mois, avec des mesures espacées d'au moins 7 jours.
Les valeurs des deux évaluations à chaque moment seront moyennées.
Le résultat sera le changement du score global de sommeil entre le départ et 3 mois.
3 mois
Changement de l'activité physique mesuré par le questionnaire d'évaluation rapide de l'activité physique (RAPA)
Délai: 3 mois
L'activité physique sera évaluée à l'aide du questionnaire d'évaluation rapide de l'activité physique (RAPA). Les scores varient de 1 à 7, les scores plus élevés indiquant des niveaux d'activité physique plus importants. Les évaluations seront réalisées deux fois au départ et deux fois au suivi de 3 mois, avec des mesures espacées d'au moins 7 jours. Les valeurs des deux évaluations à chaque moment seront moyennées. Le résultat sera le changement du score d'activité physique entre le départ et 3 mois.
3 mois
Changement de la fonction immunitaire auto-déclarée mesurée par le Questionnaire sur l'état immunitaire (ISQ)
Délai: 3 mois
La fonction immunitaire auto-déclarée sera évaluée à l'aide du Questionnaire sur l'état immunitaire (ISQ), un instrument validé d'auto-évaluation qui évalue la fréquence des symptômes liés à l'immunité (par exemple, rhumes, fièvre, toux et autres plaintes liées aux infections). L'ISQ produit un score total allant de 0 à 10, les scores plus élevés indiquant une meilleure fonction immunitaire perçue. Les évaluations seront réalisées deux fois au départ et deux fois au suivi de 3 mois, avec des mesures espacées d'au moins 7 jours. Les valeurs des deux évaluations à chaque moment seront moyennées. Le critère de jugement sera la variation du score total de l'ISQ entre le départ et 3 mois.
3 mois
Évolution de l'hémoglobine A1c entre le début de l'étude et 3 mois
Délai: 3 mois
L'hémoglobine glyquée (HbA1c) sera mesurée à partir d'échantillons de sang veineux prélevés lors des analyses de laboratoire de routine. L'HbA1c reflète la glycémie moyenne sur environ les 2-3 mois précédents. Les échantillons sanguins seront prélevés deux fois au départ de l'étude et deux fois pendant la période finale de l'étude, avec des évaluations espacées d'au moins 7 jours. Les valeurs de chaque point temporel seront moyennées.
3 mois
Changement par rapport à la valeur initiale à 3 mois de la concentration d'insuline à jeun
Délai: 3 mois
L'insuline à jeun sera mesurée à partir d'échantillons de sang veineux prélevés lors des tests de laboratoire de routine.
Les échantillons sanguins seront collectés deux fois au départ et deux fois pendant la dernière période de l'étude, avec des évaluations espacées d'au moins 7 jours.
Les mesures de chaque point temporel seront moyennées.
3 mois
Variation par rapport au niveau de base à 3 mois de la protéine C-réactive ultrasensible (hs-CRP)
Délai: 3 mois
La protéine C-réactive ultrasensible (hs-CRP) sera mesurée à partir d'échantillons de sang veineux comme marqueur de l'inflammation systémique. Les échantillons sanguins seront collectés deux fois au départ et deux fois pendant la période finale de l'étude, avec des évaluations espacées d'au moins 7 jours. Les mesures de chaque point temporel seront moyennées.
3 mois
Variation de la valeur de base à 3 mois pour le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C)
Délai: 3 mois
Le cholestérol à lipoprotéines de basse densité sera mesuré à partir d'échantillons de sang veineux à jeun dans le cadre d'un bilan lipidique.
Les échantillons sanguins seront prélevés deux fois au départ et deux fois pendant la période finale de l'étude, avec des évaluations espacées d'au moins 7 jours.
Les mesures de chaque point temporel seront moyennées.
3 mois
Variation par rapport à la valeur de base à 3 mois du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C)
Délai: 3 mois
Le cholestérol à lipoprotéines de haute densité sera mesuré à partir d'échantillons de sang veineux à jeun dans le cadre d'un bilan lipidique. Les échantillons sanguins seront prélevés deux fois au départ et deux fois pendant la dernière période de l'étude, les évaluations étant espacées d'au moins 7 jours. Les mesures de chaque moment seront moyennées.
3 mois
Changement par rapport à la valeur initiale à 3 mois des taux de triglycérides à jeun
Délai: 3 mois
Les triglycérides seront mesurés à partir d'échantillons de sang veineux à jeun dans le cadre d'un bilan lipidique. Les échantillons sanguins seront collectés deux fois au départ et deux fois pendant la période finale de l'étude, avec des évaluations espacées d'au moins 7 jours. Les mesures de chaque point temporel seront moyennées.
3 mois
Changement par rapport à la valeur initiale jusqu'à 3 mois de la glycémie à jeun
Délai: 3 mois
La glycémie à jeun sera mesurée à partir d'échantillons de sang veineux prélevés lors des tests de laboratoire de routine. Les prélèvements sanguins seront effectués deux fois au départ et deux fois pendant la période finale de l'étude, avec des évaluations espacées d'au moins 7 jours. Les mesures de chaque point temporel seront moyennées.
3 mois
Variation de la créatinine par rapport à la valeur initiale à 3 mois
Délai: 3 mois
La créatinine sera mesurée à partir d'échantillons de sang veineux dans le cadre d'un bilan métabolique complet pour évaluer la fonction rénale. Les échantillons sanguins seront prélevés deux fois au départ et deux fois pendant la période finale de l'étude, les évaluations étant espacées d'au moins 7 jours. Les mesures de chaque point temporel seront moyennées.
3 mois
Changement par rapport à la valeur de référence à 3 mois de la numération des globules blancs
Délai: 3 mois
La numération des globules blancs (GB) sera mesurée à partir d'échantillons de sang veineux dans le cadre d'une numération formule sanguine complète. Les échantillons sanguins seront prélevés deux fois au départ et deux fois pendant la période finale de l'étude, avec des évaluations espacées d'au moins 7 jours. Les mesures de chaque point dans le temps seront moyennées.
3 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la fréquence cardiaque au repos mesurée à l'aide des données d'un dispositif portable
Délai: 3 mois
La fréquence cardiaque au repos (battements par minute) sera mesurée à l'aide des données d'un dispositif portable, moyennées sur une période de deux semaines au début de l'étude et à 3 mois.
3 mois
Changement de l'activité physique mesuré par l'équivalent métabolique de la tâche (MET) en minutes à l'aide des données du dispositif portable Oura
Délai: 3 mois
L'activité physique sera évaluée à l'aide d'estimations d'équivalents métaboliques de la tâche (MET) dérivées des données d'activité des dispositifs portables collectées par l'Oura Ring. Les minutes MET représentent l'intensité et la durée de l'activité physique effectuée. Les données MET seront moyennées sur une période de deux semaines au départ et à 3 mois. Le résultat sera le changement des minutes MET quotidiennes moyennes entre le départ et 3 mois.
3 mois
Modification du score de stress physiologique mesuré à l'aide de la métrique du dispositif portable Oura
Délai: 3 mois
Le stress physiologique sera évalué à l'aide du score de stress de l'appareil portable dérivé des mesures de variabilité de la fréquence cardiaque. Les données de stress seront moyennées sur une période de deux semaines au départ et à 3 mois. Le critère d'évaluation sera la variation du score de stress physiologique entre le départ et 3 mois.
3 mois
Variation du nombre moyen de pas quotidiens mesuré à l'aide du dispositif portable Oura
Délai: 3 mois
L'activité physique sera également évaluée à l'aide du nombre moyen de pas quotidiens enregistrés par le dispositif portable Oura. Les données de pas quotidiens seront moyennées sur une période de deux semaines au départ et à 3 mois. Le résultat sera le changement du nombre moyen de pas quotidiens entre le départ et 3 mois.
3 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Stefanie Morgan, PhD, AgelessRx
  • Chercheur principal: Jenell Decker, MD, AgelessRx

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

23 juillet 2025

Achèvement primaire (Estimé)

1 avril 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 avril 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

2 février 2026

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 mars 2026

Première publication (Réel)

16 mars 2026

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

16 mars 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 mars 2026

Dernière vérification

1 mars 2026

Plus d'information

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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